Возможности лечения лекарственных поражений печени в условиях необходимости продолжения приема гепатотоксичных препаратов. Гепатотоксическое действие лекарственных трав Метаболизм лекарственных средств

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

образование промежуточного продукта;
образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. ), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

тошнота;
рвота;
горечь во рту;
боль в подреберье справа;
желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Рак

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

горечь во рту;
боли в правом подреберье;
желтуха;
кровоточивость;
нервозность;
тремор конечностей;
сосудистая сеточка на коже;
нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

амоксиклав;
оксациллин;
рифампицин.

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

цефдинир;
цефуроксим;
цефалексин.

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Прогнозы

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.

На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина - через 40 лет, амиодарона - через 25 лет).

Медикаментозные поражения печени - одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.

Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.

Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднем 10-15 гр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.

Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.

При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.

Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.

Генетический фактор

Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.

Индукция ферментов цитохромов Р-450

Прием лекарственного средства сопровождается повышением активности специфического изофермента цитохрома Р-450, что приводит к повышению метаболизма данного лекарственного средства. Индукция отдельных изоферментов цитохромов Р-450 приводит к ускорению метаболизма препаратов и повышенного образования токсических метаболитов. Если в метаболизме двух препаратов принимает участие один и тот же изофермент Р-450, то возможна конкурентная «борьба» за один участок связывания на ферменте. «Побеждает» препарат с большей аффинностью к данному изоферменту, что приводит к замедлению биотрансформации другого препарата, и срок его действия (в том числе возможной токсичности) увеличивается.

Иммунная гепатотоксичность

Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.

ФАКТОРЫ РИСКА МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.

Возраст

Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.

Пол

У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.

Потребление алкоголя

Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.

Доза лекарственного средства, длительность его приема и концентрация препарата в сыворотке крови

Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).

Генетический полиморфизм ферментов

Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.

Взаимодействие лекарственных средств

Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.

Трофологический статус

У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Гепатотоксичность отдельных лекарственных средств

Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.

Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.

Парацетамол

Токсическая доза препарата вариабельная - в среднем 10-20 гр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем - 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.

Антибактериальные препараты

Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай на 10000 пациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.

Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.

Диклофенак

Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Эстрогены

Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.

Никотиновая кислота

Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.

Галотан

Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.

Фитопрепараты

Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).

Формы медикаментозного поражения печени (по V.J. Navarro, 2007)

Тип поражения	Активность АЛТ	Активность щелочной фосфотазы (ЩФ)	Соотношение АЛТ / ЩФ	Лекарственные средства
Преимущественно цитолитический	Повышение в 3 раза и более			Ацетаминофен Аллопуринол Амиодарон НПВС Изониазид Клетоконазол Лизиноприл Лозартан Метотрексат Омепразол Статины Тетрациклины Вальпроевая кислота
Преимущественно холестатический		Повышение в 2 раза и больше		Анаболические стероиды Аминазин Клопидогрель Эритромицин Гормональная контрацепция Цитостатики Амитриптилин Азатиоприн Каптоприл Карбамазепин Клиндамицин Эналаприл Нитрофураны Фенобарбитал Сульфаниламиды Триметоприм / сульфаметоксазол Верапамил
Смешанный	Двукратное повышение	Двукратное повышение		Сульфаниламиды Амоксициллин / клавулановая кислота Анаболические строиды Хлорпромазин Клопидогрель Пероральные контрацептивы Эритромицин Эстрогены Ирбесартан Миртазапин Фенотиазини Трициклические антидепрессанты

Для ориентировочной диагностики этих форм используют простые биохимические маркеры: повышение активности АЛТ в 3 раза и более в сравнении с нормой, которое характеризуется наличием синдрома цитолиза, связанного с разрушением гепатоцитов; повышением активности щелочной фосфотазы более, чем в 2 раза, что отображает возникновение внутрипеченочного холестаза. Клинические проявления этих форм поражения печени могут колебаться в широких пределах: от бессимптомного течения заболевания до тяжелой фульминантной печеночной недостаточностью. Сложность диагностики медикаментозных поражений печени заключается еще в том, что один и тот же препарат может вызывать один и тот же препарат может вызывать разные клинико-морфологические проявления. Часто встречаются поражение печени, которые проявляются в виде холестаза, стеатоза печени, стеатогепатита, острого гепатита и хронического медикаментозного гепатита. Последний в отдельных случаях может трансформироваться в цирроз печени.

Диагностика медикаментозных поражений печени требует тщательного клинико-лабораторного, а иногда и морфологического исключения других заболеваний печени, включая вирусные гепатиты, алкогольный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова и др. Кроме того, важно исключить поражение печени вследствие тяжелого инфекционного заболевания, шока, сердечно-сосудистой недостаточности, глистных инвазий, заболеваний желчных путей.

С этой целью необходимо определение маркеров вирусных гепатитов, иногда - антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуры и антимитохондриальных антител. В некоторых случаях целесообразно исследования сывороточного железа, церулоплазмина, α1-антитрипсина. Для исключения обструкции внепеченочных желчных протоков проводится УЗД печени и билиарной системы, КТ, при необходимости - эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ). В тяжелых случаях, особенно при развитии фульминантного гепатита, могут понадобиться пункционная биопсия и гистологическое исследование ткани печени. Наиболее типичными морфологическими признаками медикаментозного поражения печени являются гранулемы, значительные примеси эозиновилов в воспалительном инфильтрате, четкая зона демаркации между участками некроза и непораженной паренхимой, хотя, специфические гистологические признаки, патогномоническими для медикаментозного поражения печени, отсутствуют.

Для диагностики возможного медикаментозного поражения печени важно уточнить, какие препараты больной принимал на протяжении последних 3-6 месяцев.

Специфические диагностические тесты медикаментозных поражений печени на сегодняшний день отсутствуют. Предлагается несколько критериев, которые позволяют уточнить диагноз и подтвердить его медикаментозный характер:

Хронология появления осложнений;
- регресс клинической симптоматики после отмены лечения;
- рецидив осложнений после повторного введения препарата;
- отсутствие другой возможной этиологии;
- результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Очень важным является оценка временного фактора - времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема препарата с подозреваемой гепатотоксичностью, поскольку для каждого из них существует свой латентный период. Например, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется на протяжение 48 часов, в то время как иммунологически косвенные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до нескольких месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина / клавуната, как правило развивается через 1-2 недели после завершения приема. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень тяжело оценить. Регресс клинических признаков осложнений после отмены лечения - достаточно четкий диагностический признак. Регресс может быть длительным (больше месяца), при этом учитывается нормализация уровня печеночных трансаминаз. При повторном применении препарата, который ранее уже вызывал гепатит, рецидив осложнения рассматривается как результат действия данного препарата.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика медикаментозных поражений печени заключается в рациональной медикаментозной терапии с обязательным учетом аллергологического и медикаментозного анамнеза пациента. Перед началом применения гепатотоксических лекарственных средств необходимо исследовать функциональное состояние печени. Тщательный мониторинг показан на протяжение всего периода применения потенциально гепатотоксических средств. В некоторых случаях предупредить поражения печени можно путем коррекции доз лекарственных средств. В определенной степени избежать медикаментозного поражения печени позволяет выбор правильной лекарственной формы того или иного препарата. Медикаментозные поражения печени чаще возникают при пероральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма лекарственных веществ в ней. Поэтому назначение, например, ректальных форм лекарственных средств в ряде случаев имеет преимущества перед назначением пероральных форм, поскольку позволяет снизить риск побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, нагрузки на печень и при этом гарантировать поступление полной дозы препарата без зависимости от приема еды и сопутствующей терапии.

В 2007 году V.J. Navarro был разработан алгоритм распознавания и предотвращения развития гепатотоксичности в клинической практике, который включает в себя следующие шаги:

Шаг 1. Не игнорировать симптомы

В случае использования препарата даже незначительные симптомы, такие как тошнота, анорексия, утомляемость, недомогание и дискомфорт в правом квадранте живота; зуд и желтуха должны навести на мысль о возможной гепатотоксичности. Пациента необходимо обследовать на наличие поражения печени и отклонения функциональных проб.

Шаг 2. Тщательно изучить анамнез

Установить детальный анамнез использования назначенных и неназначенных (тех, которые продаются без рецепта) фито- и других препаратов с указанием времени начала приема и их количества.

Шаг 3. Отмена приема препарата

Отменить прием препарата, который, вероятнее всего является причиной гепатотоксичности, особенно в случаях возникновения симптомов или отклонений в функциональных тестах.

Шаг 4. Обратить внимание на следующую закономерность

Желтуха, как проявление медикаментозного поражения печени, свидетельствует про серьезное и потенциально фатальное поражение печени, что требует срочной консультации специалиста в этой области. Интенсивная желтушная окраска кожи и слизистых оболочек является симптомом, который требует срочной госпитализации для выяснения причины желтухи. Необходимость точного этиологического диагноза объясняется большим диапазоном взаимоисключающих мероприятий при желтухе разного происхождения.

Методы профилактики гепатотоксических реакций

К методам профилактики гепатотоксических реакций можно отнести следующие мероприятия:

Идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных средств, а также на этапе клинического примения;
- контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 месяцев и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб);
- одновременное назначение препаратов обладающих гепатопротекторным действием при использовании средств с доказанной гепатотоксичностью.

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ , ксенобиотиков и к окислительному стрессу . Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию , и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами ).

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью - это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путем связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени. Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей, из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

Цитотоксические препараты

Органические растворители

Ссылки

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Гепатотоксичность" в других словарях:

Сущ., кол во синонимов: 1 токсичность (6) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

Действующее вещество ›› Трастузумаб* (Trastuzumab*) Латинское название Herceptin АТХ: ›› L01XC03 Трастузумаб Фармакологическая группа: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C50… …

Herbalife, Ltd. Тип … Википедия

Действующее вещество ›› Протионамид* (Protionamide*) Латинское название Protionamid Akri АТХ: ›› J04AD01 Протионамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19… … Словарь медицинских препаратов - I Противогрибковые средства В качестве П. с. в медицинской практике используют антибиотики, обладающие противогрибковой активностью (так называемые противогрибковые антибиотики), и некоторые синтетические препараты. К числу противогрибковых… … Медицинская энциклопедия

Действующее вещество ›› Пиразинамид* (Pyrazinamide*) Латинское название Pyrazinamide АТХ: ›› J04AK01 Пиразинамид Фармакологическая группа: Другие синтетические антибактериальные средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A15 A19 Туберкулез … Словарь медицинских препаратов

Латинское название Aminoplasmal 10% SE АТХ: ›› B05BA01 Аминокислоты Фармакологическая группа: Средства для энтерального и парентерального питания Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› E46 Белково энергетическая недостаточность неуточненная… … Словарь медицинских препаратов

Общие сведения

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом . При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

КАТЕГОРИИ