Хронический вирусный гепатит с у взрослых. Лечение хронических вирусных гепатитов Требования к дженерикам

В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.

Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной вРопы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.

Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других

органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.

Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 - среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1: 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.

HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.

HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.

Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.

Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы

взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина

На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.

В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.

На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).

Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.

В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:

Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низкий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.

О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.

Симптомы Хронического вирусного гепатита С

Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит С протекает, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим уровнем трансаминаз.

Заболевание чаще протекает субклинически, отличительной его особенностью является торпидное, латентное, малосимптомное течение, нередко длительное время нераспознанное. ХВГС развивается через 6 мес после перенесенного, чаще в скрытой форме, острого вирусного гепатита С. Периодически могут отмечаться слабость, повышенная утомляемость. В латентную фазу при объективном обследовании выявляется небольшое увеличение печени плотной консистенции, русемия при полном или почти полном отсутствии клинических роявлений. В репликативную фазу клиническая картина характерная Преимущественно астеновегетативными симптомами, снижени-ппетита, наличием гепатолиенального синдрома. Возможны потеря в весе, повторное повышение температуры. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцед. люлярной карциномы.

В острую фазу в 10-15% возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГС чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV RNA и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии.

Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммуноком-петентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как "хроническое вирусоносительство". При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV RNA необязательно свидетельствует о репликации вируса, так как при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочнои репликацией вируса. При "вирусоносительстве" чаще выявляется генотип 3а и реже генотип lb.

В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С.

Клиническая картина характеризуется преимущественно наличием астеновегетативных симптомов (слабость, снижение трудоспособности), снижением аппетита, наличием гепатолиенального синдрома Возможна потеря массы тела, повторное повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Обращает на себя внимание возможность развития внепеченочных (системных) проявлений. Доказана связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, ка выраженная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерудонефрит, поздняя кожная порфирия. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, синдромом щегрена и В-клеточной лимфомой. Среди клинических проявлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Из эндокринной патологии превалируют гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Поражение органа зрения проявляется язвенным кератитом и увеитом. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХВГС, из них кожный некротизирующии васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с вирусной инфекцией. Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, миопатический синдром, миал-гии, миастении. При хроническом гепатите С, в отличие от гепатита В, не регистрируются интегративные формы.

Механизм впепеченочных поражений. При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы: внепеченочные поражения иммунокомплексного генеза (васкулиты различной локализации; кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферическая нейропатия узелковый периартериит и др.); внепеченочные изменения иммуно-клеточного и иммунокомплексного генеза (артриты, полимиозиты синдром Сегрена, фиброзирующий альвеолит и др.); поражение системы крови, в том числе В-клеточная злокачественная лимфопролиферация. Полагают, что лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в В-лимфоцитах) обусловливает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов и, как следствие, их активацию, повышенную продукцию иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов.

В развитии внепеченочных поражений обсуждается также роль возможной репликации HCV в различных органах и тканях (помимо печени и кроветворной системы) с развитием цитотоксических Т-кле-точных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне.

Фаза реактивности последовательно переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Диагностика Хронического вирусного гепатита С

Особенности диагностики. Для диагноза В ГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т, д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.).

Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBА). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления HCV RNA. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекции.

Серологические методы диагностики HCV-инфекции . Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп 0иска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммуноком-петентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV RNA. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.

Качественные методы определения HCV . У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV RNA. Автоматизированный одобренный FDA метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98 %. Наличие единственного положительного результата выявления HCV RNA подтверждает активную репликацию вируса, отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение HCV RNA качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической HCV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех паци-ентов сохраняется виремия, негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.

Количественные методы определения HCV. Для лабораторного подтверждения диагноза необходимо исследовать кровь методом ИФА на наличие антител к HCV и активность АлАТ Антитела к HCV могут обнаруживаться не только в крови, но и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов. Однако результаты только разовых исследований, с учетом фазы "окна", не должны рассматриваться как окончательные. Необходим динамиче ский контроль за активностью АлАТ хотя бы 1-2 раза в месяц. Если в течение многих месяцев при наличии анти-HCV активность АлАТ сохраняется нормальной, то такие больные трактуются как носители вируса ВГС.

Лабораторная диагностика гепатита С основана на выявлении спе цифических маркеров инфицирования HCV. Для диагностики ХВГС можно использовать определение активности репликации HCV, о чем свидетельствуют наличие HCV RNA ПЦР, HCVAb IgM, спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга, уточнение генотипа HCV, оценка виремии с помощью количественного определения HCV RNA Необходимо помнить, что HCV RNA может не являться диагностическим критерием ХВГС и при этом определять фазу процесса (активный, неактивный). Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления HCV RNA в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 мес. Про спективными исследованиями установлено, что у большинства лиц инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Идентификация проводится диагностическими препаратами отечественных или зарубежных производителей, имеющих государственное разрешение.

Результаты проведенных исследований могут трактоваться как "позитивный", "негативный" и "неопределенный". При "неопределенном" результате через 2 мес и более должно быть проведено дополнительном исследование на наличие маркеров инфицирования HCV. В качестве подтверждающего метода можно использовать ПЦР с целью выявления HCV RNA (при условии применения диагностических средств, одобренных государственными органами здравоохранения). Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови и HCVAb указывает на текущую инфекцию Отсутствие HCV RNA в HCVAb-позитивных образцах крови не может быть использовано. Для разграничения прошедшего ГС и "ложнопозитивного" результата лабораторного исследования. Кроме того, у некоторых лиц регистрируется неустойчивая виремия, что может определять "негативный" результат выявления HCV RNA.

Диагностика гепатита С в латентной фазе основывается исключительцо на индикации маркеров HCV.

Большое диагностическое значение имеет пункционная биопсия печени, с помощью которой можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Для хронического вирусного гепатита С характерными являются следующие морфологические проявления: сочетание жировой и гидропическои дистрофии-ацидофильные тельца Каунсилмена; ступенчатые некрозы; лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и интралобулярно; цепочки лимфоцитов в синусоидах; поражение желчных протоков, пролиферация желчных дуктул (см. рис. XIII цветной вклейки). Степень выраженности активности воспаления стадии фиброза или наличие уже сформировавшегося цирроза печени могут прогнозировать ответ на интерферо-нотерапию. По степени активности воспаление оценивают как минимальное, незначительное, умеренное и выраженное. Такие же 4 степени различают и при оценке стадии фиброза (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная). На быстрый переход ХВГС в цирроз печени указывают интралобулярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы. Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия.

В последние годы в литературе появились сообщения о вирусных генотипах F, G, TTV, которые еще не получили всеобщего признания Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов. Вирус гепатита G (HGV, GBV-C) содержит РНК и относится к семейству флавивирусов. Геном возбудителя состоит из структурных (Е1, Е2) и неструктурных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, кодирующих соответствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Особенностью вируса является наличие дефектного сердцевинного (core) белка или полное его отсутствие. Существует предположение о наличии трех генотипов и нескольких субтипов вируса. Инфицирование происходит при гемотрансфузии, парентеральных вмешательствах, половых контактах, возможен вертикальный путь передачи от матери к ребенку. Часто наблюдается сочетание HCV/HGV-инфекции, когда характерно прогрессирование процесса вплоть до развития цирроз. Хронический гепатит G отличается доброкачественным течением с минимальной активностью. Наличие активного вируса в ряде случаев проявляется повышением активности щелочной фосфатазы. Морфологические изменения в печени напоминают картину при хроническом гепатите С.

Лечение Хронического вирусного гепатита С

Особенности лечения хронического вирусного гепатита С. Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. В руководстве Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) и Национального института здоровья (NIH) показанием к проведению этиопатогенетической 1ерапии является умеренное или тяжелое некротическое воспаление и/или фиброз печени при определяемых уровнях HCV DNA в сыворотке крови. Для этих лиц характерны наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АлАТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.

Целью терапии при ХВГС является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития ГЦК и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.

Лечение больных должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами). При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний, вызванных HCV, лечение должно проводиться гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания.

Для этиопатогенетической терапии используют противовирусные препараты (интерфероны, цитокины), иммунодепрессанты (преднизолон, азатиаприн) и комбинированные препараты (ИФН + цитокины, или + рибавирин, или + индукторы интерферона), а также, по показаниям, другие патогенетические средства.

В лечении хронического вирусного гепатита С интерферон примемся в фазе репликации вируса. Эффекты ИФН обусловлены подавлением продукции вирусов и их элиминацией, иммуномодулирующим эффектом, усилением экспрессии антигенов HLA на мембранах клеток, повышением цитотоксичности Т-клеток и естественных кил-Ров, угнетением процессов фиброгенеза, уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения ХВГС предложены следующие ИФН: ИФН-ага (реаферон, роферон А и др.), ИФН-ага (интрон А, реальдирон и др.), лимфобластный ИФН-а и др. В последнее время широко назначают относительно недавно созданный ИфЦ пролонгированного действия (ПегИнтрон, Пегасис), который можно вводить подкожно 1 раз в неделю.

Положительный эффект от применения интерферонов наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:

низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой);
низкий уровень HCV RNA в сыворотке крови;
портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза.
отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность;
отсутствие холестаза;
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
небольшая длительность инфекции HCV;
HCV генотипы 2 и 3;
инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV;
возраст больного менее 45 лет.

Интерфероны (роферон А, интрон А, реаферон) вводятся в среднем по 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения HCV RNA через 3 мес от начала лечения. В случае обнаружения HCV RNA после 3 мес -деледцд продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно. JПо рекомендации Российского консенсуса 2000 г. основанием для проведения монотерапии ИФН служит:

молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
женский пол;
отсутствие избыточной массы тела;
отсутствие повышенного уровня железа и повышенной активности ГГТП в сыворотке крови;
повышенный уровень АлАТ;
наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза в печени;
невысокий уровень HCV RNA и не 1 генотип вируса гепатита С

Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.

Благоприятными факторами для интерферонотерапии также является продолжительность болезни не более 5 лет, отсутствие гистолоческих признаков цирроза печени, отсутствие алкоголизма (нормальный уровень ПТП), наркомании, отсутствие коинфекции HBV и HIV, повЫшенный уровень АлАТ при наличии в сыворотке HCV RNA.

Неблагоприятными факторами, влияющими на эффективность инрферонотерапии, являются длительность заболевания свыше 5 лет, пожилой возраст больного, выраженные гистологические изменения в пунктате печени.

Противопоказания к интерферонотерапии:

Абсолютные:

тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе;
неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром;
тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток);
трансплантация органов (за исключением печени);
наличие декомпилированного цирроза печени;
тяжелые заболевания сердца.

Относительные:

тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
некорригируемые заболевания щитовидной железы;
злоупотребление алкоголем;
психические заболевания, в том числе в анамнезе;
аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;
сопутствующие аутоиммунные заболевания;
СПИД;
наркомания;
злокачественные опухоли;
наличие аутоантител к митохондриям и другим клеточным и субклеточным структурам.

Критериями эффективности лечения являются нормализация исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

Уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50 %.

Таким образом, определение клинической эффективности терапии включает оценку раннего ответа на ее проведение, а также результатов лечения сразу после его завершения и в течение достаточно длительного промежутка времени в последующем. При оценке эффективности терапии необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:

Ранний вирусологический ответ определяют, вычисляя процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии.
Первичный ответ определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии.
Устойчивый вирусологический ответ (устойчивая биохимическая и вирусологическая ремиссия) определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ чарез 24 недели после завершения терапии.

Эффективность интерферонов при хроническом вирусном гепатите С повышают путем сочетанного применения рибавирина в дозе 800-1200 мг, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 600 мг/сут, эссенциаль-ных фосфолипидов. При интерферонорезистентном HCV lb гепатите интерферон-а первые 6 мес вводят в дозе б млн ME трижды в неделю. Стабильная ремиссия наблюдается в 35-40 % случаев. Больным с частичной ремиссией показан повторный курс длительностью до 1,5-2 лет.

Согласно рекомендациям конференции по ведению больных с гепатитом С, состоявшейся в Париже в феврале 2002 г., больным с генотипом 1 HCV необходимо продолжать лечение в течение 48 нед при условии, что через 12 нед лечения вирус не определяется или его титр снизился более чем на 2 lg копий. При отсутствии эффекта от лечения, целью которого была эрадикация вируса, оно может быть прекращено. Для снижения темпов развития заболевания возможно продолжение курса. Больным с генотипами 2 и 3 показан обычный курс комбинированной терапии (ИФН + РБВ) в течение 24 нед. Для генотипов 4, 5, 6 рекомендуется срок лечения длительностью до 48 нед с учетом соотношения риска и пользы от проводимой терапии, оцениваемого в индивидуальном порядке.

Эффективность применения пегилированных интерферонов подтверждается тем, что при введении ПегИнтрона 1 раз в неделю (во всех Лозах) непосредственный и устойчивый вирусологический ответ наблюдался значительно чаще, чем при использовании интрона А При этом вирусологическая эффективность к концу лечения ПегИнтроном зависит от дозы. Применение препарата в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю повышает частоту устойчивого вирусологического ответа в 2 раза.

Введение ПегИнтрона 1 раз в неделю превосходит по эффективности монотерапию интроиом А. У ответивших на лечение больных выявляется значительное улучшение гистологической картины печени по сравнению с больными, у которых эффект отсутствует. Уменьшение степени фиброза может наблюдаться у больных с F3/F4 стадиями заболевания.

Таким образом, разработка пегилированных форм ИФН с улучшенной фармакокинетикой, более высокой эффективностью по сравнению со стандартными интерферонами и более удобной схемой применения (1 раз в неделю) предоставила больным более высокий шанс излечения. Применение пегилированных интерферонов позволило снизить частоту побочных эффектов, характерных для стандартных схем лечения интерферонами.

Несмотря на то что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой HCV RNA свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риск

возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение нтерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.

Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:

характер предыдущего ответа;
вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения;
степень тяжести поражения печени;
генотип вируса и наличие других прогностических факторов;
толерантность к предшествующей терапии.

В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение пегннтерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интерфероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.

Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию пегинтерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени.

Пациешы с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как кандидаты для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должна быть назначена повторная терапия.

Примерно у 30 % больных с НСV-инфекцией отмечается нормальный уровень АлАТ, а у 40 % показатели активности фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.

Пациенты с нормальным уровнем АлАТ, минимальной и слабой Отологической активностью гепатита без фиброза могут находиться ПоД Динамическим наблюдением без противовирусного лечения (контрольное обследование 1 раз в 6 мес).

При проведении этиопатогенетического лечения необходимо помнитьвозможности развития таких побочных эффектов, как пирогенная

реакция и гриппоподобный синдром, депрессия, бессонница, астенический синдром, головная боль, кожный зуд и сыпь, алопеция, анорексия, а также изменения клинического анализа крови - нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Возможно также изменение биохимических показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ увеличение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

Развитие гриппоподобного синдрома можно предупредить, если одновременно с инъекцией ИФН принимать парацетамол (не более 3 г/сут) или ибупрофен (при отсутствии цирроза).

Среди тяжелых осложнений интерферонотерапии часто наблюдаются психические расстройства. Нередко при проведении этиопатогенетической терапии развивается тяжелая депрессия, требующая эмоциональной поддержки, психотерапевтической помощи, а иногда и назначения антидепрессантов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина.

Во избежание развития бессонницы рибавирин необходимо принимать вечером, но не на ночь. В тяжелых случаях рекомендуется назначение трициклических антидепрессантов.

Приостановить формирование астенического синдрома помогут изменение стиля жизни, физическая активность, увеличение объема принимаемой жидкости.

Кожный зуд и высыпания, наблюдаемые при вышеуказанном лечении, поддаются терапии антигистаминными средствами и мазями на основе глюкокортикостероидов.

Наблюдающаяся иногда алопеция обратима, в этих случаях полезно проведение психотерапевтических бесед с больными.

При развитии анорексии рацион дополняют обогащенными питательными смесями, а при необходимости назначают прокинетики.

Миалгии купируются приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (при отсутствии противопоказаний к ним).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 750 кл/мкл необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы интерферона в 2 раза.
При нейтропении с абсолютным числом клеток менее 500 /мкл лечение необходимо прервать до повышения абсолютного числа нейтрофилов до 1000/ мкл.

Развитие тромбоцитопении требует соответствующей врачебной тактики:

При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 кл/мкл рекомендуется уменьшить дозу ИФН-а в 2 раза.
В случаях уменьшения абсолютного числа тромбоцитов менее 25 000 кл/мкл лечение необходимо прервать.

При выявлении анемии (снижение уровня гемоглобина < 10 г/л, но у 8,5 г/дл) на фоне противовирусного лечения дозу рибавирина снижают до 600-800 мг/сут. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы доза препарата снижается аналогично уже при падении гемоглобина более 2 г/дл от исходного или при его уровне < 12 г/дл. Если появляются жалобы на похудание и утомляемость, необходимо исследовать функцию щитовидной железы (анализ крови на антитела к тиреоглобулину и антитиреопероксидазную активность сыворотки крови) каждые 2 месяца. У пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе контроль ТТГ должен проводиться один раз в месяц.

На фоне лечения могут обостриться аутоиммунные заболевания: аутоиммунный гепатит, идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, сахарный диабет. К другим аутоиммунным синдромам и заболеваниям, возникающим или манифестирующим на фоне введения ИФН-а, относятся псориаз, ревматоидный артрит, СКВ-подобный синдром, саркоидоз, ПБЦ. Прогнозировать возникновение подобных осложнений затруднительно. До начала терапии необходимо, во-первых, тщательно верифицировать диагноз гепатита С и, во-вторых, как можно полнее определить исходный спектр аутоантител. Следует учитывать повышенный риск развития аутоиммунных осложнений у больных с гаплотипами HLA DR3, DR4, DR52 и DQ2, т. е. с гаплотипами, ассоциированными с аутоиммунным гепатитом и другими аутоиммунными заболеваниями. Для контроля за ИФН-терапией рекомендуется ежемесячное клиническое обследование больного с определением активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ) и других биохимических показателей, а также гемограммы.

Необходимо отметить, что такие побочные эффекты, как анемия, слабость, депрессия, достоверно чаще наблюдаются при комбинированной терапии.

HCV-инфекция часто встречается после проведения трансплантации печени, и степень ее прогрессировать зависит от иммунного статуса больного. Частота повторной HCV-инфекции коррелирует с вирусной нагрузкой на момент проведения операции, возрастом донора выраженностью иммуносупрессии у конкретного индивидуума в послеоперационном периоде.

Биохимическая ремиссия в конце лечения оценивается по нормали зации АлАТ. После окончания терапии критериями полной ремиссии являются нормализация уровней АлАТ и исчезновение HCV RNAhi крови.

При ИФН-терапии у некоторых больных на фоне лечения могут развиваться рецидивы ХВГС, что, по мнению ряда авторов, обусловлено образованием антител к реаферону. В таких случаях желательно проверить наличие антител к ИФН и в случае их обнаружения реаферон отменить и продолжить лечение естественным лейкоцитарньш интерфероном.

Под стабильной биохимической ремиссией подразумевают сохранение нормальной активности АлАТ через 6 мес и более после прекращения терапии. Стабильная полная ремиссия у больных хроническим гепатитом С включает нормальную активность АсАТ, АлАТ, отсутствие HCV РНК через 6 мес и более после прекращения терапии.

Если больной не отвечает на интерферонотерапию в течение 3 мес лечения, т. е. у него сохраняются гиперферментемия и виремия, то лечение ИФН следует отменить. Вирусологический контроль осуществляется на 12-й неделе (3 мес) лечения.

Если после окончания 6- или 12-месячного курса ИФН-терапии появляется рецидив заболевания, возможен повторный курс лечения ИФН, ответ на который может быть более высоким, чем на первый. Повторно ИФН-ос назначается в дозе 3 или 5 млн ME в сутки внутримышечно 3 раза в неделю в течение еще не менее 12 мес. При таком непрерывном повторном курсе лечения ответ достигается у 40-80 % больных.

Однако если к концу 6-месячного курса ИФН-терапии нормализовалась лишь активность АлАТ, а виремия не исчезла, то при повторном ИФН-терапии нормализуется лишь АлАТ, a HCV RNA у них исчезает редко.

Ответ на лечение считается стойким, если негативный тест на HCV RNA и нормальный уровень АлАТ наблюдаются через 6 мес после завершения полного курса лечения.

В настоящее время для повышения эффекта повторного курса ИФН-терапии используют комбинацию ИФН-а с рибавирином в дозе 14 мг/кг в сутки.

Даже у больных, не ответивших на первый курс ИФН-терапии, комбинированный с рибавирином повторный курс позволяет получить положительный ответ в 20-25 % случаев. У лиц, ответивших на первый курс интерферонотерапии (хотя бы транзиторно), повторное, комбинированное с рибавирином, лечение увеличивает эффект до 50-70 %.

При достижении стабильной полной ремиссии через 6 мес после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным в течение не менее 2 лет с периодичностью 1 раз в 6 мес и последующей биопсией печени.

Как уже отмечалось выше, в лечении больных ХВГС широко используется рибавирин (арвирон, виразол, ребетол, рибавин, рибамидил) - аналог гуанозина. Препарат оказывает вирусостатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержаших вирусов, в том числе не чувствительных к другим антивирусным препаратам. Применение рибавирина при ХВГС не снижает виремию, но оказывает иммуномодулирующий эффект и, возможно, иммуносупрессивное действие, нормализует уровень АлАТ и улучшает гистологическую картину печени. Монотерапия рибавирином в течение года относительно хорошо переносится больными.

Лишь в 10-15 % случаев препарат давал побочные реакции в виде Утомляемости, головокружения, тошноты, зуда кожи, а у ряда больных - гемолиза с последующим увеличением содержания сывороточного железа, а также увеличением концентрации железа в гепатоцитах, что, Как известно, способствует прогрессированию фиброза и ухудшению Эффективности ИФН-терапии. Рибавирин принимают внутрь в дозе 1200 мг в день, разделенной на два приема (утром и вечером).

Противопоказаниями для использования рибавирина являются тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, гемоглобинопатии, хроническая почечная недостаточность, аутоиммунный гепатит и декомпенсированный цирроз печени, беременность, возраст до 18 лет. При использовании препарата целесообразно перед началом лечения, а затем на 2, 4, 8-й неделе лечения и далее регулярно, по мере необходимости, проводить клинический анализ крови (эритроциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты), исследование электролитов, определение уровня креатинина, проведение функциональных проб печени. Женщины детородного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивами и в течение 6 мес после лечения.

Для рибавирина описаны некоторые лекарственные взаимодействия. Так, при одновременном приеме со средствами, содержащие магний и алюминий или симетикон, снижается биодоступность препарата,

Противопоказания к проведению противовирусной терапии хронического гепатита рибавирином делятся на абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:

терминальная почечная недостаточность;
анемии и гемоглобинопатии;
беременность и период лактации;
несоблюдение контрацепции во время лечения;
некомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы.

Относительные противопоказания:

гиперчувствительность к рибавирину;
заболевания щитовидной железы;
гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия);
эпилепсия;
декомпенсированный цирроз печени;
аутоиммунный гепатит, другие аутоиммунные заболевания;
возраст до 18 лет;
пожилой возраст;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
уровень гемоглобина < 12 г/л у женщин и < 13 г/л у мужчин.

Оптимальная схема противовирусного лечения включает в себя пегилированный интерферон-а2а в дозе 180 мкг в неделю или пегилированный интерферон в дозе 1,5 мкг/кг массы тела в неделю + рибавирин в дозах, соответствующих массе тела. Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV.

При возникновении рецидива и при отсутствии противопоказаний к рибавирину рекомендуется начать комбинированную терапию ИФН + рибавирин в течение 6 мес или повторный курс монотерапии в дозе 3 млн ME в течение 12-18-24 мес. Как в том, так и в другом случае постоянный ответ можно получить у 60 % и более больных. Комбинированная терапия при рецидиве ХВГС в 10 раз эффективнее монотерапии ИФН-а.

Необходимо отметить, что рибавирин может давать побочные эффекты (утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота, зуд), а также возможно развитие гемолиза с последующим увеличением концентрации железа в сыворотке крови и в клетках печени. В свою очередь, накопление железа в гепатоцитах усиливает фиброз и снижает эффективность терапии. Для профилактики развития такого эффекта Целесообразно перед проведением комбинированной терапии провести Ровопускание, в первую очередь у тех больных, у которых еще до про-Дения комбинированной терапии регистрировалось повышение уров железа в сыворотке крови. Нами предложена схема лечения таких больных с предварительным проведением цитафереза. В лечении хронических вирусных гепатитов используются также параты-индукторы интерферонов, в частности циклоферон. Препат назначают внутримышечно по 2 мл на 1,2, 4, 6, 8, 10 и 12-й дни курса лечения с последующим переходом на пероральное применение Целесообразно сочетание циклоферона и интерферона.

Использование урсодезоксихолевой кислоты в лечении ХВГС является вспомогательным средством. При наличии синдрома холестаза УДХК уменьшает частоту биохимического рецидива гепатита.

В настоящее время проводятся исследования эффективности лечения хронического гепатита С следующими препаратами в режиме монотерапии, а также в комбинации с пегилированиыми интерферонами

интерлейкина-2,-12,
амантадина,
мофетила микофенолата,
дигидрохлоридагистамина,
тимозина-а,
VX-497.

Совпадение спектра фармакодинамической активности интерлейкина-2 (rIL-2) со структурой иммунных дисфункций при ХВГС обосновывает его применение в схемах лечения этого заболевания. Отечественный препарат ронколейкин содержит в качестве активного начала рекомбинантный IL-2 человека (rIL-2). Иммунотерапевтический эффект rIL-2 реализуется посредством восполнения дефицита эндогенного интерлейкина-2, стимуляции клональной пролиферации иммунокомпе-тентных клеток, продления жизни активированных иммунокомпетентных клеток за счет снижения уровня апоптоза, восстановления баланса Тш/Тн2 и коррекции профиля цитокиновой регуляции, увеличения функциональной активности мононуклеарных фагоцитов и продукции эндогенных интерферонов.

Применение ронколейкина в режиме монотерапии осуществляется по двум схемам лечения:

I схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 2-3 раза в неделю в течение 8 недель; всего 16-24 введения,
II схема - внутривенное введение препарата по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение первых двух недель и дальнейшее подкожное введение по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение оставшихся 6 недель, всего 24 введения.

В настоящее время наибольшее число данных по целесообразности и эффективности лечения больных ХВГС ронколейкином, а также п его переносимости получено при использовании режима монотерапий

Схема комбинированной терапии ронколейкином в сочетании с препаратами ИФН-а впервые предложена и патогенетически обоснована для лечения больных ХВГС, имеющих минимальную биохимическую гистологическую активность процесса, в том числе для больных, не ответивших на интерферонотерапию. По этой схеме ронколейкин назначают на фоне лечения препаратами ИФН-а внутривенно по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение первых 8 недель; всего 16 введений.

В процессе лечения ронколейкином снижается вирусная нагрузка, в том числе и в моноцитах, происходит улучшение гистологической картины печени. Препарат способствует активации исходно сниженного клеточного звена иммунитета и оказывает модулирующее воздействие на гуморальное звено. Следует отметить хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов Кратковременное повышение температуры до субфебрильных значений на фоне его введения отмечалось у 14 % пациентов.

Накопленный опыт позволил определить принципы терапии ронколейкином:

возможность применения у больных с противопоказаниями к ИФН-терапии;
возможность применения у больных с минимальной гистологической и биохимической активностью патологического процесса;
возможность сочетания с препаратами ИФН и его индукторов, преодоление развивающейся к ним резистентности.

По данным итальянских клиницистов, у большинства пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не ответивших на монотерапию интерфе-роном-а, может быть эффективна комбинированная трехкомпонентная терапия - интерферон-а + рибавирин + амантадин (мидантан, симмет-рел). По результатам проведенного ими клинического исследования было сделано заключение о том, что добавление амантадина гидрохло-РВДа (200 мг в сутки внутрь) к терапии интерфероном-осгь в сочетании с рибавирином позволило более чем в 2 раза увеличить число больных, у которых после 12-месячного лечения был достигнут отчетливый ответ на терапию (до 68 %). При этом спустя год после окончания тРехкомпонентной терапии стойкий ответ имел место у 25 % пациентов, в то время как среди пациентов, получавших двухкомпонентное Лечение, этот показатель не превышал 4 %.

На стадии клинических испытаний находится фармакологическое вещество с рабочим названием VX-497, которое по механизму действия аналогично рибавирину, но, как утверждают разработчики, в десятки раз эффективнее его

Терапия больных ХВГС с сопутствующими заболеваниями требует особого подхода, выработки специальной тактики интерферонотерапии. При этом важно убедиться в том, что использование интерферона целесообразно у конкретного больного (наличие репликации HCV, стойкого или волнообразного повышения активности АсАТ в сочетании с умеренной или выраженной морфологической активностью в печени). Важно при этом оценить ведущую патологию. Решающим фактором может служить темп прогрессирования сопутствующего заболевания При наличии быстрого его развития от терапии ХВГС интерфероном в большинстве случаев следует воздержаться.

В этой связи следует также помнить о вероятности возникновения лекарственных взаимодействий между интерферонами и другими принимаемыми больным лекарственными средствами, тем более что изучены они далеко не полностью. С осторожностью применяют интерфе-рон-а одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, с препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект. Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном назначении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в том числе с производными ксантина - аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении интерферона с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови, а при необходимости - корректировать режим дозирования. Комбинирование с химиотерапевтическими препаратами (циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышает рск развития токсических побочных эффектов иитерферонотерапии 1 тяжести и продолжительности), которые могут серьезно угрожать жизни больного.

Для лечения ХВГС у пациентов с онкологическими заболеваниями можно использовать стандартные дозы ИФН при соблюдении следующих условий: наличие клинико-лабораторных и морфологических показателей активности гепатита С, ремиссия по основному заболеванию, отсутствие химио- или лучевой терапии.

В экспериментальных исследованиях было выявлено токсическое действие интерферонотерапии на репродуктивную функцию животных. Значение этих данных для человека неизвестно. Однако лечение ХВГС этиотропными препаратами во время беременности не проводится. Заражение ребенка возможно, если во время беременности и родов у матери имеется активная вирусная репликация, но даже в этом случае вертикальный механизм передачи заболевания реализуется лишь в 4-10 % случаев.

Неизвестно, выделяются ли компоненты препаратов интерферона-а с грудным молоком. Из-за возможного риска возникновения нежелательных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости назначения интерферонотерапии матери следует прекратить кормление грудью. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратами интерферонов.

Лечение хронического гепатита С у больных с аутоиммунными нарушениями в настоящее время разработано недостаточно. Терапия препаратами интерферона в этих случаях должна быть строго индивидуальной. При выраженных клинических и лабораторных проявлениях аутоиммунного заболевания в начале лечения предпочтение необходимо отдать преднизолонотерапии.

Результаты последних исследований продемонстрировали эффективность лечения лиц, применявших инъекционные наркотики. Это весьма важно, так как инъекционные наркоманы составляют большинство больных гепатитом С. Их успешное лечение позволит существенно снизить распространение HCV-инфекции.

Алкоголь является важным кофактором прогрессирования HCV-инфекции в цирроз или ГЦК. Алкоголизм в анамнезе - не противопоказание к назначению лечения, однако прием спиртных напитков во время проведения медикаментозного курса способствует усилению побочных эффектов. Необходимо настойчиво рекомендовать пациентам отказаться от приема алкоголя или хотя бы снизить его дозу до 10 г и менее в день. Очень важно начать терапию алкогольной зависимости до начала лечения гепатита, противовирусная терапия у таких лиц рассматривается лишь как часть комплексного лечения основного заболевания.

Прогноз

Наиболее серьезными последствиями хронической HCV-инфекции являются фиброз печени, прогрессирующий в цирроз, терминальная стадия заболевания печени и ГЦК. Частота развития цирроза печени через 20 лет после острой инфекции составляет 17-55 % при ретроспективных и 7-16 % при проспективных исследованиях. При этом не установлено существенного влияния на риск прогрессирования заболевания печени таких вирусологических факторов, как вирусная нагрузка, генотип и число квазивидов. Риск развития тяжелых осложнений возрастает при инфицировании лиц пожилого возраста, мужского пола, наличии иммунодефицитных состояний, гепатита В Важную роль в развитии осложнений играет регулярное употребление более 60 г в день алкоголя (6 кружек пива, 4 бокала вина или 3 коктейля) для мужчин и 40 г в день для женщин. Негативное влияние на течение процесса могут оказывать повышенное содержание железа, неалкогольный стеатоз печени, шистосомальная коинфекция, прием потенциально гепатотоксических препаратов, наличие загрязнения окрeжающей среды.

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Вирусный гепатит С (ВГС, HCV) встречается во всех странах мира. По предварительным данным, ВГС инфицировано около 3% населения земного шара (170 миллионов). Наибольшее распространение заболевания наблюдается в регионах Африки, Восточной и Центральной Азии, а также в Европейском регионе и регионе Восточного Средиземноморья. Показатели распространенности инфекции в других регионах составляют от 0,5% до 1%. Ежегодно умирают от вирусного гепатита С примерно 400 тысяч человек.

Немного о вирусе гепатита С

Вирус гепатита С является сложным РНК-содержащим вирусом. Сложным считается вирус, который покрыт снаружи дополнительной жирорастворимой оболочкой (суперкапсид). Суперкапсид придает вирусу дополнительную «прочность».

Вирус гепатита С вызывает как острую, так и хроническую формы заболевания (острый и хронический гепатит). Острая форма вирусного гепатита С обычно протекает бессимптомно. У 85-90% лиц, которые перенесли острую форму, происходит формирование хронической формы. У лиц с хронической формой ВГС риск развития цирроза печени в течение 20 лет составляет 15–30%. Поэтому чаще у человека выявляют заболевание уже на поздних стадиях, что затрудняет лечение.

Особенностью строения генома вируса гепатита С является его высокая мутационная изменчивость (то есть способность постоянно изменять свою антигенную структуру). Это позволяет возбудителю избегать иммунного ответа и длительно находиться в организме человека. Поэтому до сих пор не разработана вакцина и перенесенная ранее инфекция не предотвращает новые заражения.

Отмечено также, что среди симптомов основного заболевания (со стороны печени), могут наблюдаться и внепеченочные проявления. Последние встречаются, по различным данным, у 30-75 % пациентов. Установлена роль ВГС в развитии неходжинской В-клеточной лимфомы, смешанной криоглобулинемии, идиопатической тромбоцитопении, гломерулонефрита, нефротического синдрома, болезней кожи и др.

Выделяют шесть генотипов (штаммов) вируса, которые в свою очередь разделяются на субтипы (1a и 1b). Все генотипы возбудителя ВГС на лечение реагируют по-разному, что стоит учитывать при начале терапии. Распределение штаммов вируса зависит от региона. На постсоветском пространстве наиболее часто встречаются 1(преимущественно 1b), 2 и 3 генотипы HCV. Распространенность вирусного гепатита С в мире, включая его генотипы, представлена на рисунке:

Лечение ВГС

Как было уже упомянуто выше, пациентов с вирусным гепатитом С выявить не так уж и легко. А у пациентов, которым удалось подтвердить диагноз, обнаруживается сформированный цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени), что значительно снижает прогноз на излечение от заболевания.

Острая форма ВГС очень редко ассоциируется как заболевание угрожающее жизни пациенту. По статистическим данным ВОЗ, около 15% инфицированных лиц спонтанно излечиваются в течение полугода с момента заражения без применения какого-либо лечения. У остальных же людей, как было упомянуто выше, формируется хроническая форма HCV. В результате вирусный гепатит C не всегда требует назначения лечения. Это связано с тем, у некоторых пациентов, благодаря иммунной системе, инфекционный процесс прекращается и у некоторых пациентов с хроническим вариантом заболевания не происходит повреждение печени.

Доступность лечения вирусного гепатита С улучшается, но остается ограниченным. По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году в мире из 71 миллиона человек с вирусным гепатитом С, только каждый пятый (14 миллионов) знал о своем диагнозе. В том же году терапию начали только 7,4% человек с выставленным диагнозом (1,1 миллионов).

Целью терапии является уничтожение (эрадикация) возбудителя для предотвращения развития:

цирроза печени;
декомпенсации сформированного цирроза печени;
гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК);
тяжелых внепеченочных проявлений;
смерти пациента.

Критерием эффективности проводимого лечения является достижение определенного уровня РНК вируса (<15 МЕ/мл), определяемой методом ПЦР (то есть достижение устойчивого вирусологического ответа - УВО) через 12 недель (УВО 12) и 24 недели (УВО 24) после завершения терапии. Долгосрочные наблюдения демонстрируют: достижение УВО приводит к полному излечению от заболевания более чем у 99% пациентов.

Эрадикация возбудителя у пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени снижает риск декомпенсации состояния и развития ГЦК (но не устраняет его полностью). У пациентов с декомпенсированным циррозом уничтожение возбудителя снижает потребность в проведении трансплантации печени. После достижения УВО, пациенты с циррозом или выраженным фиброзом печени должны находиться на диспансерном учете.

Помните, не стоит начинать самостоятельное лечение, тем более, не стоит прибегать к нетрадиционным методам терапии. Требуется консультация врача-инфекциониста.

Новые возможности терапии

Стандарты лечения пациентов с ВГС быстро меняются. Даклатасвир, Софосбувир и комбинированный препарат Софосбувир/Ледипасвир включены в состав международных схем лечения, которые способствуют достижению излечиваемости на уровне 95%.

Эти лекарства называются противовирусными препаратами прямого действия (ППД). Свое название эти препараты получили, потому что непосредственно действуют на процесс репликации (размножения) вируса, в отличие от других препаратов. Эти лекарства более безопасные, лучше переносятся пациентами и гораздо более эффективные, чем старые виды терапии. С помощью ППД можно излечивать больше пациентов с ВГС, а также сделать курс терапии более коротким (обычно 12 недель - около 3-х месяцев). Стоимость производства этих лекарств является низкой, но во многих странах с низким и средним уровнями дохода они остаются очень дорогостоящими. В некоторых странах (преимущественно, с низким уровнем дохода) цены на эти лекарственные средства, в настоящее время, значительно уменьшились, благодаря внедрению дженериков (аналогов этих препаратов).

По статистическим данным ВОЗ, в 2015 году приблизительно 50% людей, которые начали лечение, получали ППД. За годы общее число пациентов в мире, которые получили лечение, достигло в том же году 5,4 миллиона человек. Большинству пациентов, которые получали лечение до 2015 года, назначались «старые» виды терапии (преимущественно препараты на основе интерферона).

Оптимальная длительность курса терапии должна основываться на определении штамма вируса. Продолжительность терапии заболевания определяется лечащим врачом, согласно международным рекомендациям по лечению этого заболевания.

Сегодня для лечения ВГС используются следующие препараты с лучшими результатами, представленные в таблице:

Лекарственное средство	Форма выпуска	Дозировка	Побочные эффекты
Рибавирин	Капсулы, содержащие 200 мг Рибавирина	2 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента меньше 75 кг или 3 капсулы утром и 3 капсулы вечером, если масса тела пациента больше 75 кг	Наиболее частыми являются: сыпь, кашель, гемолитическая анемия,коррекция которой проводится последовательным снижением дозы. У пациентов с выраженным снижением экскреторной функции почек требуется коррекция дозы препарата. Значительный тератогенный и/или эмбриоцидный эффект наблюдался у всех видов животных, получавших Рибавирин. Рекомендуется использовать эффективные формы контрацепции у женщин детородного возраста и их партнеров на протяжении всего периода лечения и в течение полугода после его окончания.
Софосбувир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира		Хорошо переносится большинством пациентов при терапии длительностью от 12 до 24 недель. При терапии Софосбувиром и Рибавирином наиболее часто (> 20%) встречаются: слабость, головная боль. При терапии Софосбувиром, Пегилированным интерфероном и Рибавирином наиболее часто (>20%) встречаются: бессонница, слабость, головная боль, тошнота, анемия; транзиторные клинически незначимые повышения уровня КФК, амилазы и липазы.
Даклатасвир	Таблетки, содержащие 30 или 60 мг Даклатасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Хорошо переносится большинством пациентов, включая пациентов с циррозом печени. Наиболее часто(>10%) встречаются: тошнота, головная боль, слабость.
Софосбувир/Ледипасвир	Таблетки, содержащие 400 мг Софосбувира и 90 мг Ледипасвира	1 таблетка 1 раз в день (утром)	Тошнота, рвота. Слабость в мышцах, ухудшение внимания и памяти нечеткость предметов, нарушение координации движений. Во время терапии пациентам рекомендуется отказаться от любого вида деятельности, который требует повышенного внимания и реакции.
Паритапревир/Омбитасвир /Ритонавир	Таблетки, содержащие 75 мг Паритапревира, 12,5 мг Омбитасвира и 50 мг Ритонавира	2 таблетки 1 раз в день (утром)	Быстрая утомляемость и тошнота. При комбинации с Дасабувиром, кроме побочных эффектов последнего, наблюдался зуд кожи.
Дасабувир	Таблетки, содержащие 250 мг Дасабувира	1 таблетка 2 раза в день (утром и вечером)	Повышенная утомляемость, тошнота, бессонница, зуд, слабость или упадок сил (астения), анемия.

Список этих лекарственных средств был отобран для построения современных схем лечения в странах СНГ. Отбор проводился благодаря информации, полученной в результате проведения клинических исследований и использования этих препаратов в течение нескольких лет в странах Европы и Северной Америке.

При необходимости применения Рибавирина врачам рекомендуется провести предварительный тщательный контроль побочных эффектов. Необходимо учитывать, что у пациентов с патологией крови (гемоглобинопатии) может потребоваться переливание крови .

В случае применения схем терапии, основанных на ППД, отсутствуют абсолютные противопоказания к проведению лечения. Лечение не рекомендуется проводить пациентам с ограниченной продолжительностью жизни, обусловленной сопутствующими заболеваниями, не связанные с патологией печени. Возможные терапевтические комбинации лекарственных средств при разных генотипах HCV, встречающихся на территории постсоветского пространства, представлены в таблице:

Рекомендации по терапии лиц с хроническим ВГС без цирроза печени с/без ВИЧ, включая пациентов, которые раньше не получали лечения или с неэффективным результатом лечения без использования ППД представлены в таблице:

Генотип	Без предшествующей терапии или с лечением в анамнезе	Софосбувир + Рибавирин	Софосбувир/Ледипасвир	Омбитасвир/Паритапревир/Ритонавир + Дасабувир	Софосбувир + Даклатасвир
1а	Без лечения Лечившиеся	Нет	8-	12 недель с Рибавирином	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина
1b	Без лечения Лечившиеся	Нет		8-12 недель, без Рибавирина12 недель, без Рибавирина	12 недель, без Рибавирина
2	Без лечения Лечившиеся	12 недель 16 недель	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина
3	Без лечения Лечившиеся	24 неделиНет	Нет	Нет	12 недель, без Рибавирина12 недель с Рибавирином или 24 недели без Рибавирина

Гепатит C

Гепатит C (вирусный гепатит C, ВГС, Hepatitis С ) - антропонозная инфекционная болезнь с контактным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лёгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита C, возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Коды по МКБ -10

В17.1. Острый гепатит C.

В18.2. Хронический гепатит C.

Этиология

Возбудитель - вирус гепатита C (HCV). Относят к семейству Flaviviridae , имеет липидную оболочку, сферическую форму, средний диаметр составляет 50 нм, нуклеокапсид содержит однонитевую линейную РНК. Геном содержит около 9600 нуклеотидов. В геноме HCV выделяют две области, одна из которых (локус со re , Е1 и Е2/NS1) кодирует структурные белки, входящие в состав вириона (нуклеокапсид, белки оболочки), другая (локус NS2, NS3, NS4А, NS4В, NS5А и NS5В) - неструктурные (функциональные) белки, не входящие в состав вириона, но обладающие ферментативной активностью и жизненно необходимые для репликации вируса (протеазу, хеликазу, РНК-зависимую РНК-полимеразу). Изучение

функциональной роли белков, кодируемых в неструктурной области генома HCV и участвующих в репликации вируса, имеет исключительную важность для создания новых ЛС, которые могли бы блокировать репликацию вируса.

Установлено, что HCV циркулирует в организме человека в виде смеси мутантных штаммов, генетически отличаемых друг от друга и получивших название «квазивидов». Особенность строения генома HCV - его высокая мутационная изменчивость, способность постоянно изменять свою антигенную структуру, что позволяет вирусу избегать иммунной элиминации и длительно персистировать в организме человека. Согласно наиболее распространённой классификации, выделяют шесть генотипов и свыше ста субтипов HCV. В различных регионах Земли циркулируют разные генотипы вируса. Так, в России распространены преимущественно генотипы 1в и 3а. Генотип не влияет на исход инфекции, но позволяет предсказать эффективность лечения и во многих случаях определяет его длительность. Пациенты, инфицированные генотипами 1 и 4, хуже отвечают на противо-

вирусную терапию. В качестве экспериментальной модели для изучения ВГC могут выступать только шимпанзе.

Эпидемиология

ВГC - антропоноз; единственный источник (резервуар) возбудителя инфекции - человек, больной острым или хроническим гепатитом. ВГC относят к инфекциям с контактным (кровоконтактным) механизмом передачи возбудителя, реализация которого происходит естественным (вертикальным - при передаче вируса от матери к ребёнку, контактным - при использовании предметов быта и при половых контактах) и искусственным (артифициальным) путями.

Искусственный путь заражения может быть реализован посредством гемотрансфузий инфицированной крови или её препаратов и любых парентеральных манипуляций (медицинского и не медицинского характера), сопровождаемых нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, если манипуляции проводились инструментами, контаминированными кровью, содержащей HCV.

Естественные пути заражения ВГС реализуются реже, чем при ВГВ, что связано, вероятно, с более низкой концентрацией HCV в биологических субстратах. Риск заражения ребёнка серопозитивной матерью в среднем составляет 2%, возрастает до 7% при выявлении РНК HCV в крови беременной, до 10%, если женщина практикует внутривенное введение наркотиков, и до 20%, если у беременной регистрируют коинфекцию HCV и ВИЧ. Инфицированным матерям не противопоказано кормление грудью, однако при наличии трещин на сосках, по мнению некоторых исследователей, от кормления грудью следует воздержаться. От ребёнка к ребёнку инфекция передается редко, поэтому посещение ребёнком школы и его общение с другими детьми, включая занятия контактными видами спорта, не ограничива- ются. Нет необходимости ограничивать и бытовые контакты, за исключением тех, которые могут повлечь за собой контакт с инфицированной кровью (пользование общей зубной щеткой, бритвой, маникюрными принадлежностями и др.). Заражение постоянных половых партнёров-носителей HCV редко происходит половым путём. Поэтому, рекомендуя носителям HCV ставить в известность об инфекции своих половых партнёров, следует подчеркнуть, что риск передачи при половом контакте настолько мал, что некоторые специалисты считают использование презервативов необязательным. При большом числе половых партнёров

вероятность заражения возрастает. Особая опасность в распространении HCV - внутривенное введение наркотических средств без соблюдения правил безопасной инъекционной практики.

У большинства вновь регистрируемых больных ОГС (70–85%) есть указания на внутривенное использование наркотических средств. Подъём заболеваемости ВГС в России в 90-х годах обусловлен ростом наркомании. По данным экспертов, в России насчитывается более 3 млн лиц, потребляющих наркотические и психотропные вещества, среди них в последние годы число анти-HCV позитивных возросло в 3–4 раза, поэтому данная категория лиц представляет особую опасность как источник ВГC. Группой риска также выступают пациенты, которым проводят гемодиализ, больные с онкологической и гематологической патологией и другие, получающие длительное и многократное стационарное лечение, а также медицинские работники, имеющие контакт с кровью, и доноры. Возможно также заражение HCV при переливании препаратов инфицированной крови, хотя в

последние годы в связи с обязательным определением анти-HCV у доноровтчисло заражённых после гемотрансфузий лиц резко сократилось и составляет 1–2% всех случаев заражения. Однако даже использование высокочувствительного метода ИФА для тестирования донорской крови не позволяет полностью исключить вероятность передачи этой инфекции, поэтому в трансфузиологическую службу в последние годы внедрён метод карантинизации препаратов крови. В некоторых странах мира проводят тестирование донорской крови на присутствие РНК HCV методом ПЦР. Возбудитель может передаваться не только при проведении парентеральных медицинских манипуляций (инъекции, стома-

тологические и гинекологические манипуляции, гастро-, колоноскопия и др.), но и при нанесении татуировок, ритуальных надрезов, при проведении пирсинга, маникюра, педикюра и т.д. в случае использования загрязнённых инфицированной кровью инструментов.

Естественная восприимчивость людей к HCV высока. Вероятность заражения в большой степени определяет инфицирующая доза. Выявляемые в организмет инфицированного человека антитела не обладают протективными свойствами, и их обнаружение не свидетельствует о формировании иммунитета (показана возможность повторного инфицирования HCV как иным, так и гомологичным штаммом).

HCV в мире инфицировано около 3% популяции (170 млн человек), примерно у 80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита. Хроническая HCV-инфекция - одна из основных причин цирроза печени и наиболее частое показание для ортотопической трансплантации печени.

Анализ заболеваемости ОГC в нашей стране показывает, что в 2000 г. по сравнению с 1994 г. (первый год официальной регистрации) заболеваемость увеличилась почти в 7 раз: с 3,2 до 20,7 на 100 тыс. населения. С 2001 г. Заболеваемость ОГC стала снижаться, и в 2006 г. этот показатель составил 4,5 на 100 тыс. населения. Необходимо учитывать, что данные официальной регистрации, вероятно,не полные, так как невозможно учесть те случаи острых вирусных гепатитов, которые протекают без желтухи (при ОГC доля таких больных составляет около 80%). Основную группу заболевших составляют лица в возрасте 20–29 лет и подростки. В России на смену резкому подъёму заболеваемости острыми вирусными гепатитами, наблюдавшемуся в 1996–1999 гг., пришла эпидемия хронических вирусных гепатитов. В структуре хронических поражений печени доля ВГC

достигает более 40%.

меры профилактики

Специфическая профилактика отсутствует, поскольку выраженная изменчивость генома HCV создаёт серьёзные трудности для создания вакцины.

Неспецифическая профилактика ВГC, как и других парентеральных гепатитов,включает совершенствование комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усиление борьбы с наркоманией, улучшение информированности населения о путях передачи возбудителя ВГC и мерах профилактики заражения этим вирусом.

После госпитализации больного проводят заключительную дезинфекцию.

Контактных обследуют лабораторно с целью выявления инфицированных лиц.

Патогенез

Патогенез ВГC изучен недостаточно.

После инфицирования HCV гематогенно попадает в гепатоциты, где преимущественно и происходит его репликация. Поражение клеток печени обусловлено прямым цитопатическим действием компонентов вируса или вирусспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита и иммунологически опосредованным (в том числе аутоиммунным) повреждением, направленным на внутриклеточные антигены HCV. Течение и исход инфекции HCV (элиминация вируса или его персистенция), определяет прежде всего эффективность иммунного ответа макроорганизма. При острой фазе инфекции уровень РНК HCV достигает высоких концентраций в сыворотке крови в течение первой недели после инфицирования. При ОГС (как у людей, так и в эксперименте) специфический клеточный иммунный ответ запаздывает как минимум на один месяц, гуморальный - на два месяца, вирус «опережает» адаптивный иммунный ответ. Развитие желтухи (следствие Т-клеточного повреждения печени) редко наблюдают при ОГC. Примерно через 8–12 нед после инфицирования, когда возникает максимальное увеличение уровня АЛТ в крови, происходит снижение титра РНК HCV. Антитела к HCV определяются несколько позже и могут вообще отсутствовать, а их появление не означает окончания инфекции. У большинства больных развивается ХГC с относительно стабильной вирусной нагрузкой, которая на 2–3 порядка ниже, чем в острой фазе инфекции. Только небольшая часть больных (около 20%) выздоравливает, РНК HCV перестает определяться при использовании стандартных диагностических тестов. Исчезновение вируса из печени и, возможно, из других органов происходит позднее, чем из крови, поскольку возврат вирусемии обнаруживают у некоторых пациентов и подопытных шимпанзе даже через 4–5 мес после того, как РНК HCV перестала определяться в крови. До сих пор неизвестно, исчезает ли вирус из организма окончательно. Почти у всех спонтанно выздоровевших от

ОГC пациентов можно наблюдать сильный поликлональный специфичный ответ Т-клеток, что убедительно доказывает зависимость между длительностью и силой специфического клеточного иммунного ответа и благоприятным исходом болезни.

Напротив, клеточный иммунный ответ у пациентов с хронической HCV-инфекцией обычно слабый, узкофокусный и/или непродолжительный. Факторы вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать HCV-инфекцию, изучены недостаточно. Известен феномен ускользания из-под контроля иммунного ответа хозяина, который обусловлен высокой мутационной изменчивостью генома HCV, результатом чего является способность вируса к длительной (возможно, пожизненной) персистенции в организме человека.

При HCV-инфекции возможно появление разнообразных внепечёночных поражений, обусловленных иммунопатологическими реакциями иммунокомпетентных клеток, которые реализуются либо иммуноклеточными (гранулёматоз, лимфомакрофагальные инфильтраты), либо иммунокомплексными реакциями (васкулиты различной локализации).

Морфологические изменения в печени при ВГC неспецифичны. Наблюдают преимущественно лимфоидную инфильтрацию портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидную инфильтрацию долек, ступенчатые некрозы, стеатоз, повреждение мелких жёлчных протоков, фиброз печени, которые встречают в различной комбинации и которые определяют степень гистологической активности и стадию гепатита. Воспалительная инфильтрация при хронической HCV-инфекции имеет свои особенности: в портальных трактах и вокруг очагов повреждения и гибели гепатоцитов преобладают лимфоциты, что отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени. В гепатоцитах наблюдают жировую дистрофию, при этом стеатоз печени в большей степени выражен при инфицировании генотипом 3а, по сравнению с генотипом 1. ХГC даже с невысокой степенью гистологической активности может сопровождать развитие фиброза печени. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто выявляют и перивенулярный фиброз. Тяжёлый фиброз ведёт к развитию цирроза (диффузный фиброз с образованием ложных долек), на фоне которого возможно развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Цирроз печени развивается у 15–20% больных с выраженными воспалительными изменениями в ткани печени. В настоящее время помимо морфологического описания полученных биоптатов разработано несколько систем числовой оценки, которые позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение ИГА - активности воспалительно-некротического процесса в печени, а также стадии болезни, определяемой по степени выраженности фиброза (индекса фиброза). На основании этих показателей определяют прогноз заболевания, стратегию и тактику противовирусной терапии.

Клиническая картина

Инфицирование HCV приводит к развитию ОГC, в 80% случаев протекающего в безжелтушной форме без клинических проявлений, в результате чего острую фазу заболевания диагностируют редко. Инкубационный период при ОГC колеблется от 2 до 26 нед (в среднем 6–8 нед).

Классификация

По наличию желтухи в острой фазе болезни:

G Желтушный.

G Безжелтушный.

По длительности течения.

G Острое (до 3 мес).

G Затяжное (более 3 мес).

G Хроническое (более 6 мес).

По тяжести.

G Среднетяжёлая.

G Тяжёлая.

G Фульминантная.

Осложнения.

G Печёночная кома.

Исходы.

G Выздоровление.

G Цирроз печени.

G Гепатоцеллюлярная карцинома.

Основные симптомы и динамика их развития

Клинические симптомы ОГC не имеют nпринципиальных отличий от таковых при других парентеральных гепатитах. Длительность преджелтушного периода составляет от нескольких дней до 2 нед, может отсутствовать у 20% больных.

В преджелтушном периоде чаще всего преобладает астеновегетативный синдром, выражающийся слабостью, быстрой утомляемостью. Часто возникают диспепсические расстройства: снижение аппетита, дискомфорт в правом подреберье, тошнота и рвота. Существенно реже бывает артралгический синдром, возможен кожный зуд. Желтушный период протекает значительно легче, чем при других парентеральных гепатитах. Ведущие симптомы острого периода - слабость, снижение аппетита и чувство дискомфорта в животе. Тошноту и зуд встречают у трети больных, головокружение и головную боль - у каждого пятого, рвоту - у каждого десятого больного. Практически у всех больных увеличена печень, у 20% - селезёнка. Для ОГC характерны такие же изменения биохимических показателей, как при других парентеральных гепатитах: повышение уровня билирубина (при безжелтушной форме количество билирубина соответствует нормальным показателям), значительное повышение активности АЛТ (более чем в 10 раз). Нередко отмечают волнообразный характер гиперферментемии, что не сопровождается ухудшением самочувствия. В большинстве случаев уровень билирубина нормализуется к тридцатому дню после появления желтухи. Другие биохимические показатели (осадочные пробы, уровень общего белка и белковых фракций, протромбина, холестерина, ЩФ) - обычно в пределах нормальных значений. Иногда

регистрируют увеличение содержания ГГТ. В гемограмме тенденция к лейкопении, в моче обнаруживают жёлчные пигменты.

ОГC протекает преимущественно в среднетяжёлой форме, у 30% больных - в лёгкой. Возможно тяжёлое течение болезни (редко), а фульминантный ОГC, приводящий к летальному исходу, встречают очень редко. При естественном течении ВГC 20–25% больных ОГC спонтанно выздоравливают, у остальных 75–80% происходит развитие ХГC. Окончательные критерии выздоровления после перенесённого ОГC не разработаны, однако о спонтанном выздоровлении можно говорить в том случае, если у пациента, не получавшего специфическую противовирусную терапию, на фоне хорошего самочувствия и нормальных размеров печени и селезёнки определяют нормальные биохимические показатели крови, а в сыворотке крови не обнаруживают РНК HCV не менее чем в течение двух лет после ОГC. Факторы, связанные со спонтанной элиминацией вируса: молодой возраст, женский пол и определённое сочетание генов главного комплекса гистосовместимости.

У 70–80% лиц, перенёсших острую форму болезни, происходит формирование хронического гепатита, который выступает наиболее распространённой

патологией среди хронических вирусных поражений печени. Формирование ХГC может сопровождать нормализация клинико-биохимических показателей вслед за острым периодом, однако, в последующем вновь появляется гиперферментемия и РНК HCV в сыворотке крови. Большинство больных с биохимическими признаками ХГC (70%) имеет благоприятное течение (слабовыраженную или умеренную воспалительную активность в ткани печени и минимально выраженный фиброз).

Отдалённый исход у этой группы пациентов пока неизвестен. У 30% больных ХГC болезнь имеет прогрессирующее течение, у части из них (12,5% - за 20 лет, 20–30% - за 30 лет) происходит формирование цирроза печени, который может быть причиной смерти. Декомпенсированный цирроз печени ассоциируется с повышенной смертностью и является показанием к трансплантации печени. У 70% больных причина смерти - гепатоцеллюлярная карцинома, печёночно-клеточная недостаточность и кровотечение. Для больных ХГC риск развития гепатоцеллюлярной карциномы через 20 лет после инфицирования составляет 1–5%. В большинстве случаев гепатоцеллюлярная карцинома возникает на фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год, 5-летняя выживаемость больных с этой формой рака составляет менее 5%. Независимые факторы риска прогрессирования фиброза: мужской пол, возраст на момент инфицирования (прогрессирование происходит быстрее у пациентов, заражённых в возрасте старше 40 лет), инфицирование дру-

гими вирусами (HBV, ВИЧ), ежедневное употребление более 40 г чистого этанола. Ещё один неблагоприятный фактор - избыточный вес, вызывающий развитие стеатоза печени, который, в свою очередь, способствует более быстрому формиро- ванию фиброза. Вероятность прогрессирования болезни не имеет связи с генотипом HCV или вирусной нагрузкой.

Особенность ХГC - латентное или малосимптомное течение в продолжение многих лет, обычно без желтухи. Повышение активности АЛТ и АСТ, выявление анти-HCV и РНК HCV в сыворотке крови в течение не менее 6 мес - основные признаки ХГC. Чаще всего эту категорию больных обнаруживают случайно, при обследовании перед оперативным вмешательством, при прохождении диспансеризации и т.д. Иногда пациенты попадают в поле зрения врача только при формировании цирроза печени и при появлении признаков его декомпенсации.

Хроническую HCV-инфекцию может сопровождать нормальная активность АЛТ при повторных исследованиях в течение 6–12 мес, несмотря на продолжающуюся репликацию РНК HCV. Доля таких пациентов среди всех больных с хронической инфекцией составляет 20–40%. У части из этой категории больных (15–20%) при проведении биопсии печени можно выявить серьёзные фиброзные изменения.

Пункционная биопсия печени - важный диагностический метод, позволяющий выявить пациентов с прогрессирующим серьёзным поражением печени, нуждающихся в безотлагательной противовирусной терапии. Скорость прогрессирования фиброза печени у больных с нормальной активностью АЛТ, по-видимому, ниже, чем у пациентов с повышением её активности.

Внепечёночные проявления ВГC встречают, по данным разных авторов, у 30–75% больных. Они могут выходить на первый план в течении болезни и

определять прогноз заболевания. Течение ХГC могут сопровождать такие иммуноопосредованные внепечёночные проявления, как смешанная криоглобулинемия, красный плоский лишай, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, ревматоидные симптомы. Установлена роль HCV в развитии В-клеточной лимфомы, идиопатической тромбоцитопении, поражения эндокринных (тиреоидит) и экзокринных желёз (прежде всего, вовлечение в патологический процесс слюнных и слёзных желёз, в том числе в рамках синдрома Шёгрена), глаз, кожи, мышц, суставов, нервной системы и др.

Диагностика

Клинические симптомы при ОГC у значительной части больных слабо выражены, поэтому диагностика ОГC основана на комплексной оценке данных эпидемиологического анамнеза в сроки, соответствующие инкубационному периоду, желтухи, увеличения показателей билирубина, повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз, наличия впервые выявленных маркёров ВГC (анти-HCV, РНК HCV) при исключении гепатитов другой природы. Учитывая, что у большинства больных ОГC отсутствуют клинические признаки острого гепатита, а имеющиеся серологические и биохимические проявления не всегда позволяют отличить острый гепатит от обострения хронического, диагноз ОГC устанавливают в тех случаях, когда наряду с характерными клинико-эпидемиологическими и биохимическими данными при первичном исследовании сыворотки крови отсутствуют антитела к HCV, которые появляются спустя 4–6 и более недель от начала болезни. Для диагностики ОГC можно прибегнуть к выявлению вирусной РНК методом ПЦР, так как её можно обнаружить уже в первые 1–2 нед заболевания, в то время как антитела появляются только через несколько недель. Использование

тест-систем третьего поколения, значительно более чувствительных и специфичных, позволяет выявить анти-HCV в сыворотке крови уже через 7–10 дней от начала желтухи. Анти-HCV можно обнаружить как при ОГC, так и при ХГC.

При этом анти-HCV антител IgM одинаково часто обнаруживают у больных как острым, так и ХГС. Таким образом, обнаружение анти-HCV IgM не может быть использовано как маркёр острой фазы ВГC. Кроме того, анти-HCV могут изолированно циркулировать в крови пациентов, которые выздоровели после ОГC или находятся в фазе ремиссии после элиминации РНК HCV в результате противовирусной терапии. Современные тест-системы позволяют повысить выявляемость анти-HCV у 98–100% иммунокомпетентных инфицированных лиц, в то время как у иммунокомпроментированных пациентов частота выявления анти-HCV значительно ниже. Необходимо помнить о возможности ложноположительных

результатов при проведении реакции на анти-HCV, которые могут составлять 20% и более (у онкологических больных, при аутоиммунных заболеваниях и иммунодефицитах и др.).

Для подтверждения ХГC используют эпидемиологические и клинические данные, динамическое определение биохимических показателей, наличие в сыворотке крови анти-HCV и РНК HCV. Однако золотой стандарт диагностики ХГС - пункционная биопсия печени, которая показана пациентам, имеющим диагностические критерии хронического гепатита. Цели проведения пункционной биопсии печени - установление степени активности некротических и воспалительных изменений в ткани печени (определение ИГА), уточнение степени выраженности и распространённости фиброза - стадии болезни (определение индекса фиброза), а также оценка эффективности лечения. На основании результатов гистологического исследования ткани печени определяют тактику ведения больного, показания к проведению противовирусной терапии и прогноз заболевания.

Стандарт диагностики

Стандарт диагностики ОГС.

– клинический анализ крови;

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба, протромбиновый индекс;

– иммунологическое исследование: анти-HCV, HBSAg, анти-HBC IgM, анти- ВИЧ;

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти-дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки;

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ, амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин;

– кислотно-основное состояние крови;

– коагулограмма.

G Инструментальные исследования:

– рентгенография органов грудной клетки.

Стандарт диагностики ХГC.

G Обязательные лабораторные исследования:

– клинический анализ крови;

– биохимический анализ крови: билирубин, АЛТ, АСТ, тимоловая проба;

– иммунологическое исследование: Анти-HCV; HBSAg;

– клинический анализ мочи и жёлчные пигменты (билирубин).

G Дополнительные лабораторные исследования:

– биохимический анализ крови: холестерин, липопротеиды, триглицериды, общий белок и белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, СРБ,

амилаза, ЩФ, ГГТ, церулоплазмин, железо, гормоны щитовидной железы;

– коагулограмма;

– определение группы крови, резус-фактора;

– иммунологическое исследование: РНК HCV (качественный анализ), анти- дельта суммарные, анти-HAV IgM, анти-HEV IgM, ЦИК, LE-клетки, анти-

HBC IgM; анти-дельта IgM; HBEAg; анти-HBE; ДНК HBV (качественный анализ), аутоантитела, анти-ВИЧ, α-фетопротеин;

– кал на скрытую кровь.__ G Инструментальная диагностика(дополнительная):

– УЗИ органов брюшной полости;

– рентгенография органов грудной клетки;

– чреcкожная пункционная биопсия печени;

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику проводят с другими вирусными гепатитами (табл. 18-9). При постановке диагноза учитывают, прежде всего, свойственное ОГC относительно лёгкое течение болезни со значительно меньшей степенью выраженности синдрома интоксикации, с быстрой нормализацией биохимических показателей. Большое значение при проведении дифференциальной диагностики имеет динамика маркёров вирусных гепатитов.

Пример формулировки диагноза

В17.1. Острый гепатит C, желтушный вариант, среднетяжёлая форма (РНК HCV+, анти-HCV+).

В18.2. Хронический гепатит C, репликативная фаза (РНК HCV + 3а генотип), умеренно выраженная активность (ИГА 10 баллов), слабый фиброз (индекс фиброза 1 балл).

Госпитализация показана при остром вирусном гепатите и подозрении на вирусный гепатит.

Режим. Диета

Режим полупостельный при лёгком и среднетяжёлом ОГC. При тяжёлом течении ОГC строгий постельный режим. При ХГC - соблюдение режима труда и отдыха, не рекомендованы работа в ночную смену и на производствах, связанных с токсическими продуктами, командировки, поднятие тяжестей и др.

Диета щадящая (по кулинарной обработке и исключению раздражающих веществ), стол № 5.

Медикаментозная терапия

В качестве этиотропного средства при лечении ОГC применяют стандартный интерферон альфа-2. Увеличить количество выздоровевших (до 80–90%) от ОГC удаётся при использовании следующих схем лечения:

G интерферон альфа-2 по 5 млн МЕ внутримышечно ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ внутримышечно трижды в неделю в течение 20 нед;

G интерферон альфа-2 по 10 млн МЕ внутримышечно ежедневно до нормализации уровня трансаминаз (что происходит обычно на 3–6-й неделе от начала применения препарата).

Эффективна монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2 в течение 24 нед.

Комплекс лечебных мероприятий при ХГC включает проведение базисной и этиотропной (противовирусной) терапии. Базисная терапия предполагает соблюдение диеты (стол № 5), курсовое применение средств, нормализующих деятельность ЖКТ, влияющих на функциональную активность гепатоцитов (панкреатические энзимы, гепатопротекторы, жёлчегонные, средства для восстановления микрофлоры кишечника и др.). Следует также ограничивать физическую нагрузку, оказывать пациентам психоэмоциональную и социальную поддержку, лечить сопутствующие заболевания. Цель проведения этиотропной терапии ХГC - подавление вирусной репликации, эрадикация вируса из организма и прекращение инфекционного процесса. Это является основой замедления прогрессирования заболевания, стабилизации или регрессии патологических изменений в печени, предупреждения формирования цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы, а также повышения качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

В настоящее время наилучший вариант проведения противовирусной терапии

ХГC - комбинированное применение пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина в течение 6–12 мес (в зависимости от генотипа вируса, вызвавшего заболевание). Стандарт лечения ХГC - стандартный интерферон альфа-2, комбинация стандартного интерферона альфа-2 и рибавирина, а также комбинация пегилированного интерферона альфа-2 и рибавирина. Стандартный интерферон альфа-2 назначают в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно или внутримышечно, пегилированный интерферон альфа-2a назначают в дозе 180 мкг, пегилированный интерферон альфа-2b - из расчёта 1,5 мкг/кг - 1 раз в неделю под кожу в течение 48 нед при генотипе 1 и 4, в течение 24 нед при других генотипах.

Рибавирин принимают ежедневно в дозе 800–1200 мг в два приёма в зависимости от генотипа HCV и массы тела.

Принципиально важны установление показаний для этиотропной терапии хронического генотипа C и выбор адекватной программы её проведения. В каждом случае необходим тщательный дифференцированный подход при определении группы лиц, подлежащих лечению. Согласно рекомендациям согласительных конференций, проведённых в 2002 г., противовирусное лечение проводят только взрослым пациентам с ХГC, при наличии РНК HCV в сыворотке крови и при наличии гистологических признаков поражения печени.

Лечение можно не назначать пациентам с ХГC лёгкой степени тяжести, у которых вероятность прогрессирования заболевания при отсутствии отягощающих факторов (ожирения, чрезмерного употребления алкоголя, коинфицирования ВИЧ) низка. В этих ситуациях возможно динамическое наблюдение за течением болезни.

Лечение назначают пациентам с хроническим гепатитом на стадии F2 или F3 по системе METAVIR , вне зависимости от степени активности некротического воспаления печени, а также пациентам с циррозом печени (с целью получения вирусологического ответа, стабилизации процесса в печени, предотвращения гепатоцеллюлярной карциномы). После первичного курса лечения при отсутствии вирусологического ответа, но при наличии биохимического ответа может быть назначена поддерживающая терапия интерфероном альфа-2 для замедления прогрессии заболевания. Предикторы ответа на лечение при ХГC - факторы хозяина и факторы вируса. Так, больные в возрасте менее 40 лет, пациенты с небольшой продолжительностью болезни и пациентки чаще отвечают на терапию интерфероном. Хуже поддаётся лечению болезнь у пациентов, злоупотребляющих алкоголем,

больных сахарным диабетом, стеатозом печени, ожирением. Поэтому модификация диеты перед началом лечения может улучшить её результаты. Частота ответа на лечение выше у больных со слабым фиброзом, чем при фиброзе 3–4-й стадии или при циррозе. Однако у половины больных с циррозом печени удаётся достичь вирусологического ответа (при генотипе 1 - у 37%, при не 1 - более чем у 70% больных), поэтому эта категория пациентов также должна получать противовирусную терапию, хотя тактика её проведения при необходимости должна подлежать коррекции. Частота успешного вирусологического ответа при лечении стандартным и пегилированным интерфероном альфа-2 в сочетании с рибавирином или без него зависит от генотипа HCV и вирусной нагрузки. Чаще всего на лечение отвечают больные с генотипами 2 и 3, у больных с генотипами 1 и 4

вероятность успешного вирусологического ответа существенно ниже. Пациенты с высокой вирусной нагрузкой (>850 тыс. МЕ/мл) хуже отвечают на лечение, чем пациенты с низкой вирусной нагрузкой. Большое значение в достижении эффекта при проведении противовирусного лечения имеет приверженность больного к лечению. Вероятность достижения эффекта выше, если больной получил полный курс лечения - более 80% дозы препаратов в течение более 80% от намеченного срока лечения.

Оценку эффективности специфического лечения осуществляют на основании нескольких критериев - вирусологического (исчезновение РНК HCV из

сыворотки крови), биохимического (нормализация уровня АЛТ) и морфологического (уменьшение индекса гистологической активности и стадии фиброза). Возможно несколько вариантов ответа на проведение противовирусного лечения. Если регистрируют нормализацию уровня АЛТ и АСТ и исчезновение РНК HCV в сыворотке крови сразу после окончания терапии, то говорят о полной ремиссии, о биохимическом и вирусологическом ответе в конце лечения.

Устойчивый биохимический и вирусологический ответ отмечают в том случае, если через 24 нед (6 мес) после прекращения курса лечения в сыворотке крови определяют нормальный уровень АЛТ и отсутствует РНК HCV. Рецидив болезни регистрируют тогда, когда повышается уровень АЛТ и АСТ и/или появляется РНК HCV в сыворотке крови после прекращения лечения. Отсутствие лечебного эффекта означает отсутствие нормализации уровня АЛТ и АСТ и/или сохранение РНК HCV в сыворотке крови на фоне проводимого лечения. Прогнозирование эффективности проводимой противовирусной терапии возможно путём оценки раннего вирусологического ответа. Наличие раннего вирусологического ответа предполагает отсутствие РНК HCV или снижение вирусной нагрузки более чем на 2×lg10 в сыворотке крови через 12 нед лечения.

При регистрации раннего вирусологического ответа вероятность эффективной противовирусной терапии высока, в то время как его отсутствие указывает на низкие шансы достижения успешного вирусологического ответа даже в том случае, если курс лечения пациента составит 48 нед. В настоящее время при прогнозировании эффективности противовирусной терапии ориентируются на быстрый вирусологический ответ - исчезновение РНК HCV через 4 нед после начала противовирусного лечения.

Продолжительность лечения зависит от генотипа HCV. При генотипе 1, если через 12 нед от начала лечения отсутствует РНК HCV в сыворотке крови, то длительность лечения составляет 48 нед. В том случае если у больного с генотипом 1 вирусная нагрузка через 12 нед лечения снижается по крайней мере на 2×lg10 по сравнению с исходной, но РНК HCV продолжает определяться в крови, необходимо провести повторное исследование РНК HCV на 24-й нед лечения.

Если РНК HCV остаётся положительной через 24 нед, то лечение следует прекратить. Отсутствие раннего вирусологического ответа позволяет достаточно точно прогнозировать неэффективность дальнейшей терапии, в связи с чем лечение также следует прекратить. При 2-м или 3-м генотипе комбинированную терапию интерфероном с рибавирином проводят в течение 24 недель без определения вирусной нагрузки. При 4-м генотипе, как и при 1-м, рекомендуют комбинированное лечение в течение 48 нед. Во время лечения препаратами интерферонового ряда и рибавирином возможны нежелательные явления. Обязательное условие терапии рибавирином - применение контрацепции обоими партнерами в течение всего периода лечения (рекомендуют также избегать наступления беременности ещё в течение 6 мес после окончания курса лечения). Побочные эффекты интерферона и рибавирина иногда вынуждают снижать их дозы (временно или постоянно) или отменять препараты. Во время лечения следует вести

наблюдение за пациентами, осуществлять биохимический контроль (каждые две недели в начале лечения, затем ежемесячно), вирусологический контроль (при генотипе 1 - через 12 нед от начала терапии, при генотипе 2 или 3 - на момент окончания лечения). В некоторых случаях в конце курса лечения проводят повторную пункционную биопсию печени для оценки гистологической картины.

Исследуют гемограмму, один раз в четыре месяца - концентрацию креатинина и мочевой кислоты, ТТГ, АНФ.

Благодаря наличию общих путей передачи вирусов ХГC часто сопровождается инфицированием HBV и/или ВИЧ. Коинфекция повышает риск развития цирроза печени, терминальной печёночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы, а также смертности больных по сравнению с таковой у больных с моноинфекцией HCV. Предварительные данные свидетельствуют о том, что комбинация пегилированного интерферона и рибавирина позволяет добиться вирусологического и/или гистологического ответа у ВИЧ-инфицированных больных

ХГС. При назначении противовирусной терапии больным с хроническим вирусным гепатитом при микст-инфекции выбор схемы лечения определяет наличие фазы репликации HBV и HСV.

Принципы проведения патогенетической и симптоматической терапии при ОГC такие же, как и при других вирусных гепатитах. На фоне физического покоя и диеты (стол № 5) проводят дезинтоксикационную терапию в виде обильного питья или внутривенных вливаний 5–10% раствора глюкозы, полиионных растворов и аскорбиновой кислоты. По индивидуальным показаниям применяют ингибиторы протеаз, спазмолитики, гемостатические средства, гипербарическую оксигенацию, гемосорбцию, плазмаферез, лазеротерапию.

Прогноз при ОГС существенно улучшился с внедрением противовирусной терапии, своевременное назначение которой позволяет добиться выздоровления у 80–90% больных. В том случае, когда диагностировать острую фазу инфекции не удалось и пациенты не получают противовирусную терапию, прогноз хуже - у 80% больных происходит формирование ХГC, у 15–20% больных с прогрессирующим течением заболевания возможно формирование цирроза печени в течение 20–30 лет. На фоне цирроза печени с частотой 1–4% в год возникает первичная епатоцеллюлярная карцинома.

Диспансеризация

Особенность диспансеризации больных ВГС - длительность проведения.

Больных ВГC наблюдают пожизненно в связи с отсутствием надёжных критериев выздоровления с целью своевременного выявления признаков реактивации инфекции и коррекции тактики наблюдения и лечения.

Режим. Диета

Возвращение к трудовой деятельности, связанной с большим физическим напряжением или профессиональными вредностями, допустимо не ранее чем

через 3–6 мес после выписки. До этого возможно продолжение трудовой деятельности в режиме лёгкого труда.

После выписки из стационара следует остерегаться переохлаждения и избегать перегревания на солнце, не рекомендованы поездки на южные курорты на протяжении первых 3 мес. Также следует остерегаться приёма медикаментов, оказывающих побочное (токсическое) влияние на печень. После нормализации биохимических показателей крови на протяжении 6 мес запрещено участие в спортивных соревнованиях. Переболевших ОГВ освобождают от профилактических прививок на 6 мес. Занятия спортом ограничивают лишь комплексом лечебной гимнастики.

На протяжении 6 мес после выписки необходимо обращать особое внимание на питание, которое должно быть достаточно полноценным, при полном исключении вредных для печени веществ

1 Department of Hepatology and Gastroenterology, Hopital Henri Mondor, AP-HP, Universite Paris-Est, INSERM U955, Creteil, France; 2 Department of Hepatology and Gastroenterology, Centre Hospitalier Universitaire de Nancy, Universite de Lorraine, INSERM U954, Vandoeuvre-les-Nancy, France

E — mail : [email protected] (C. Hezode).

Реферат

Современные полностью пероральные схемы без интерферона обеспечивают достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) в 90 % случаев и позволяют сократить длительность лечения до 12 нед. у большинства пациентов с хроническим гепатитом C, включая больных с циррозом печени и без него, не лечившихся ранее и уже получавших терапию. Существует множество комбинаций противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение рибавирина (RBV). При использовании комбинаций на основе софосбувира (SOF) применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С (HCV) генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Предстоит выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и симепревиром. RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, получающих комбинацию из трех ПППД: паритапревир/ритонавир, омбитасвир, дасабувир. В целом добавление RBV к различным комбинациям ПППД несколько повышает риск анемии. Тем не менее тяжелая анемия наблюдается редко и хорошо поддается коррекции путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО.

Практически в связи с тем, что RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими интерферон, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии гепатита C и оптимизации результатов их применения.

Ключевые слова: рибавирин, противовирусные препараты прямого действия, без интерферона, софосбувир.

Получено 22 февраля 2015 г.; получено с поправками 9 сентября 2015 г.; принято в печать 15 сентября 2015 г.

Полный контент только для зарегистрированных пользователей сайта. Если Вы уже являетесь пользователем, пожалуйста, войдите в систему.

Оптимальные комбинации пероральных средств для эрадикации вируса гепатита C: роль рибавирина

Christophe Hezode 1,* , Jean-Pierre Bronowicki 2

Реферат

Ключевые слова: рибавирин, противовирусные препараты прямого действия, без интерферона, софосбувир.

Сокращения: ASV - асунапревир; APRI - индекс аспартатаминотрансфераза/тромбоциты; DCV - даклатасвир; HCV - вирус гепатита C; IFN - интерферон; LDV - ледипасвир; PegIFN - пегинтерферон; RBV - рибавирин; SMV - симепревир; SOF - софосбувир; ГФТ - гуанозинтрифосфат; ИМФДГ - инозинмонофосфатдегидрогеназа; ПППД - противовирусные препараты прямого действия; УВО - устойчивый вирусологический ответ; ХГС - хронический гепатит C.

Введение

Хронический гепатит C (ХГС) протекает с прогрессирующим поражением печени, которое может привести к развитию цирроза и гепатоцеллюлярного рака. Согласно современным оценкам, ХГС страдает около 130–150 млн человек, смертность от него составляет 350 000 случаев в год . На сегодня выделено 7 генотипов вируса гепатита С (HCV), из которых наиболее распространенным во всем мире является генотип 1 .

Для лечения ХГС в настоящее время применяется софосбувир (SOF), аналог нуклеотида уридина, который подавляет неструктурный белок полимеразу 5B (NS5B) и применяется в сочетании с другими препаратами, включая пегилированный нтерферон (PegIFN), рибавирин (RBV) и противовирусные препараты прямого действия (ПППД). Применение безинтерфероновых схем на основе SOF приводит к повышению частоты устойчивого вирусологического ответа (УВО) более 90 % на фоне сокращения продолжительности лечения (? 12 нед.). Ожидается одобрение и других безинтерфероновых схем на основании результатов исследований III фазы, в которых была обнаружена такая же их эффективность, как у безинтерфероновых схем, содержащих SOF.

Комбинированная терапия с применением RBV позволила существенно повысить частоту ответа на PegIFN за счет предупреждения рецидивов . RBV был важным компонентом схем на основе PegIFN, которые включали ингибиторы протеазы первого поколения, применявшиеся для профилактики вирусологического прорыва или рецидива , однако результаты исследований II фазы, посвященных изучению схем без интерферона на основе ПППД, свидетельствуют о том, что включение RBV в схему требуется не всегда . Несмотря на то что RBV характеризуется менее выраженной токсичностью в отсутствие PegIFN, он тератогенен и вызывает развитие гемолитической анемии. Таким образом, целью настоящего обзора было определить группы пациентов, для которых сохраняются рекомендации по применению RBV в составе различных схем ПППД, уже одобренных на сегодняшний момент или одобрение которых ожидается в ближайшем будущем.

Механизм действия рибавирина

Исчезновение (излечение) инфицированных клеток (вторая фаза кривой) на фоне противовирусной терапии происходит под влиянием множества параметров, часть из которых можно модифицировать для оптимизации ответа на лечение. К ним относятся противовирусная эффективность комбинации препаратов, продолжительность лечения и применение RBV. Таким образом, пациентам с медленным снижением кривой во вторую фазу (таким, как больные с неблагоприятным генотипом IL28B, циррозом печени, HCV генотипа 3 или 1a и т. д.) требуется применение схемы с более выраженной противовирусной эффективностью в течение соответствующего периода времени. Кроме того, применение RBV может быть эффективным как для сокращения продолжительности лечения, так и для повышения частоты УВО при заданной продолжительности терапии. Это связано с ускорением второй фазы сокращения вирусной нагрузки на фоне RBV посредством до сих пор не установленных механизмов у пациентов, у которых было достигнуто эффективное подавление продукции вируса с помощью безинтерфероновых схем .

Обнаружено, что RBV может вызывать выраженный, умеренный или преходящий противовирусный эффект у значительной доли пациентов, получающих его в качестве монотерапии . Более того, на фоне монотерапии RBV наблюдалось снижение уровня аланинаминотрансферазы в сыворотке, что не зависело от противовирусной активности препарата . Предполагается ряд возможных механизмов прямого подавления препаратом вирусной РНК-полимеразы. Однако умеренный противовирусный эффект монотерапии RBV in vivo делает эту гипотезу (прямое подавление РНК полимеразы) маловероятной. Высказано предположение о том, что противовирусная активность RBV обусловлена истощением внутриклеточного запаса гуанозинтрифосфата, вызванным подавлением инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ) под действием препарата. Однако другие мощные специфические ингибиторы ИМФДГ, используемые отдельно или в комбинации с RBV либо IFN, не оказывают существенного влияния на репликацию HCV у больных ХГС. Это свидетельствует о том, что подавление ИМФДГ не имеет отношения к противовирусной активности RBV . У HCV-инфицированных больных, получающих RBV, была изучена также концепция мутагенных свойств RBV, приводящих к развитию «катастрофы ошибок», т. е. нарушению распределения мутантных вариантов в квазивидах и появлению поколения нежизнеспособных вирусных популяций. При этом были получены противоречивые результаты. Тем не менее недавно было выполнено исследование, в котором анализ RBV-индуцированных мутаций проводился с помощью высокочувствительного метода глубокого секвенирования. В этом исследовании было установлено, что RBV оказывает мутагенное действие на HCV путем индукции замены нуклеотидов, за счет чего можно объяснить противовирусную активность RBV . Но RBV-индуцированный мутагенез не объясняет развитие биохимического ответа. И наконец, гипотеза о том, что RBV может действовать в качестве фактора, стимулирующего сигнальный путь IFN за счет повышения индукции IFN-стимулированных генов, не была подтверждена in vivo . Таким образом, несоответствие между противовирусным и биохимическим ответом на RBV свидетельствует о том, что RBV может действовать посредством различных механизмов. При этом прямой противовирусный эффект препарата отчасти объясняется его мутагенными свойствами, а непрямой биохимический эффект реализуется посредством неизвестного еще механизма.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

In vitro была продемонстрирована выраженная пангенотипическая активность SOF против HCV (генотипы 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a) в концентрациях, подавляющих репликацию вируса на 50 %, равных 0,014–0,11 мкмоль. В исследованиях in vitro с применением комбинаций препаратов было продемонстрировано аддитивное взаимодействие SOF и IFN. Для комбинации SOF и RBV был обнаружен лишь незначительный синергизм. Однако в исследовании II фазы ELECTRON все 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, которые получали терапию SOF + RBV в течение 12 нед., достигли УВО к 24-й неделе (УВО24). Другие 10 не лечившихся ранее пациентов, инфицированных HCV генотипов 2 и 3, получали монотерапию SOF в течение 12 нед., и только 6 из них достигли УВО24. В этой группе у всех 10 пациентов был получен быстрый ответ и отмечался неопределяемый уровень РНК HCV к 4-й неделе лечения, который сохранялся на протяжении всего оставшегося периода лечения. У 4 больных развился рецидив после завершения лечения . Несмотря на ограниченную статистическую значимость исследования, обусловленную небольшим размером выборки, полученные результаты подчеркивают важную роль RBV в профилактике рецидивов и сохранении противовирусного ответа.

Софосбувир и рибавирин

В независимом исследовании оценивалась эффективность SOF в комбинации с RBV в течение 24 нед. у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1. Во второй части исследования 50 пациентов были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие SOF в комбинации с RBV, который назначался либо в зависимости от массы тела, либо в низкой дозе 600 мг/сут. Частота УВО24 составила 68 % у больных, которым RBV назначался в зависимости от массы тела, и только 48 % у пациентов, получавших низкую дозу RBV . Однако, учитывая низкий показатель соотношения эффективности/стоимости, применение данной стратегии у больных, инфицированных HCV генотипа 1, не рекомендуется.

Софосбувир и ледипасвир

В 3 исследованиях III фазы оценивалась эффективность комбинации SOF с ледипасвиром (LDV) (ингибитором NS5A) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в разных группах пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 (табл. 1). Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на применение схем с RBV и без него или эффективности терапии в течение 12 и 24 нед. У не получавших ранее лечения пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 8 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 8 нед. и схема SOF + LDV в течение 12 нед. Частота УВО составила 94 vs 93 vs 95 % соответственно . У не получавших ранее лечения пациентов с циррозом печени или без него, инфицированных HCV генотипа 1, схема SOF + LDV в течение 12 нед. была так же эффективна, как и схема SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. и схема SOF + LDV или SOF + LDV + RBV в течение 24 нед. (99 vs 97 vs 98 vs 99 % соответственно). У пациентов без цирроза печени добавление RBV не оказывало влияния на УВО . В третьем исследовании оценивалась эффективность тех же самых схем, что и в первых 2 исследованиях, но у пациентов с циррозом печени или без него, уже получавших ранее лечение. Частота УВО была аналогичной на фоне схем с RBV (96 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно) и без него (94 и 99 % при применении в течение 12 и 24 нед. соответственно). У пациентов без цирроза печени использование RBV не влияло на УВО . Исходя из вышесказанного, у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, могут применяться SOF и LDV без RBV.

Софосбувир и даклатасвир

Даклатасвир (DCV) представляет собой мощный пангенотипический ингибитор NS5A с противовирусной активностью в отношении HCV генотипов 1–6 , который для лечения ХГC используется в комбинации с SOF. Эффективность этой комбинации (SOF + DCV) с RBV и без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) изучалась преимущественно у пациентов без цирроза печени, инфицированных вирусом генотипа 1. Больные в рандомизированном порядке были распределены на группы, получавшие SOF + DCV с RBV и без него в течение 12 нед. (82 ранее не леченных пациента) или 24 нед. (41 пациент, у которого ранее была зарегистрирована терапевтическая неудача на фоне терапии телапревиром или боцепревиром в сочетании с IFN и RBV). У пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно. В группе пациентов, у которых ранее была зарегистрирована вирусологическая неудача на фоне терапии ингибиторами протеазы, частота УВО12 была равна 100 и 95 % в группах SOF + DCV и SOF + DCV + RBV соответственно . В неконтролируемой когорте пациентов в реальной клинической практике частота УВО4 равнялась 100 % у 20 больных с тяжелым фиброзом (но без цирроза, стадия фиброза была выставлена на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1, получавших SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. . Из-за небольшого числа пациентов, получавших эту схему терапии, определенных выводов относительно эффективности добавления RBV сделать невозможно. Тем не менее эти предварительные результаты свидетельствуют об отсутствии необходимости добавления RBV к данной комбинации.

Софосбувир и симепревир

В исследовании COSMOS эффективность комбинации SOF и симепревира (SMV), ингибитора протеазы, с RBV или без него в течение 12 или 24 нед. оценивалась у пациентов без тяжелого фиброза, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения или не достигших ответа на предыдущую терапию. УВО12 был достигнут у 98 (91 %) из 108 больных, получавших RBV, и у 56 (95 %) из 59 пациентов, не получавших RBV. Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии (38 из 40 пациентов, не получавших ранее лечения vs 116 из 127 пациентов, не достигших ранее ответа) и продолжительности лечения (77 из 82 больных после 12 нед. терапии vs 77 из 85 больных после 24 нед. терапии). Ни RBV, ни продолжительность терапии не оказывали четкого влияния на частоту УВО у пациентов, инфицированных HCV с полиморфизмом Gln80Lys в начале исследования. Отмечалась высокая частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, независимо от наличия полиморфизма Gln80Lys в начале исследования, и у больных, инфицированных HCV генотипа 1b . Эти результаты были подтверждены в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие больные без цирроза печени . Таким образом, добавление RBV, по-видимому, не повышает эффективность терапии у пациентов без тяжелого фиброза независимо от статуса предыдущей терапии или субтипа HCV. Данную комбинацию можно рекомендовать в качестве схемы без RBV для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, особенно для больных без цирроза печени.

Схемы на основе паритапревира

Схема AbbVie включает комбинацию паритапревира (ранее ABT-450)/ритонавира с омбитасвиром (ранее ABT-267) в фиксированных дозах в составе одной лекарственной формы и дасабувира (ранее ABT-333) (3-ПППД) с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), или без него. Паритапревир, ингибитор протеазы NS3/4A HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro, назначается одновременно с низкими дозами ритонавира (паритапревир/ритонавир), ингибитора CYP3A4, который сам по себе не обладает противовирусной активностью. Омбитасвир представляет собой ингибитор NS5A HCV с мощностью в пикомолярных концентрациях in vitro, а дасабувир является ингибитором РНК полимеразы NS5B HCV с мощностью в наномолярных концентрациях in vitro. В 4 исследованиях III фазы изучалась эффективность схемы 3-ПППД у разных групп пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, включая пациентов без цирроза печени, не получавших ранее лечения, и больных без цирроза печени, ранее получавших терапию PegIFN и RBV (табл. 2) . Важно отметить, что эти исследования не обладали достаточной мощностью для сравнения ответов на терапию с применением RBV и без него.

В плацебо-контролируемом исследовании принял участие 631 пациент без цирроза печени, инфицированный HCV генотипа 1 и не получавший ранее лечения. В этом исследовании на фоне терапии по схеме 3-ПППД + RBV в течение 12 нед. отмечалась высокая частота УВО12, равная 96,2 % (455 из 473). Этот показатель был практически одинаковым у пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a (95,3 %; 307 из 322) и 1b (98 %; 148 из 151) . На основании этих данных было разработано 2 крупных исследования III фазы для оценки влияния RBV в комбинации с 3-ПППД при применении в течение 12 нед. на эффективность и безопасность терапии у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1a или 1b, не получавших ранее лечения . В этих исследованиях были получены высокие показатели УВО12, равные 99,5 (209 из 210) и 99,0 % (207 из 209) у больных, инфицированных HCV генотипа 1b, на фоне добавления RBV и без него соответственно . Это свидетельствует о том, что RBV не повышает частоту ответа у пациентов с HCV-инфекцией генотипа 1b, что позволяет применять у них схему без RBV. У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, высокая частота УВО отмечалась как на фоне применения RBV (97 %; 97 из 100), так и без него (90,2 %; 185 из 205). В группе без RBV наблюдалась более высокая частота вирусологических неудач (7,8 vs 2,0 %) . Разница между группами свидетельствует о том, что RBV способствует повышению эффективности лечения у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, что позволяет рекомендовать схему 3-ПППД + RBV в качестве оптимального метода лечения для этих больных.

В плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие пациенты, уже получавшие ранее лечение, которым была назначена терапия по схеме 3-ПППД + RBV на 12 нед., частота УВО12 составила 96,3 % (286 из 297). Частота вирусологических неудач была практически одинаковой среди пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b: 2,9 (5 из 173) и 1,6 % (2 из 123) соответственно . Частота УВО12 была сходной независимо от статуса предшествовавшей терапии: 95,3 (82 из 86), 100 (65 из 65) и 95,2 % (139 из 146) у пациентов, у которых развился рецидив, больных, достигших частичного ответа и не достигших ответа, соответственно. На основании этих данных преимущество включения RBV в схему 3-ПППД оценивалось исключительно у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Эти больные были в рандомизированном порядке разделены на группы, получавшие лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 нед. с RBV или без него . В группе, не получавшей RBV, частота УВО12 составила 100 % (91 из 91), что было не меньше, чем в группе, получавшей RBV (97 %; 85 из 88). Вирусологических неудач в ходе лечения зарегистрировано не было. Схема с 3-ПППД в течение 12 нед. является достаточной для достижения оптимального ответа на лечение у инфицированных HCV генотипа 1b пациентов без цирроза, ранее получавших терапию PegIFN и RBV. Исходя из вышесказанного, схема с 3-ПППД без RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождается высокой частотой эрадикации HCV. Больным же, инфицированным HCV генотипа 1a, требуется назначение полной дозы RBV для максимального повышения шансов эрадикации вируса.

Схемы на основе даклатасвира

Для лечения хронического гепатита C DCV назначался с SOF и в комбинации с другими ПППД. В рандомизированном открытом исследовании II фазы оценивалась эффективность 12- и 24-недельной схем, включавших низкие дозы DCV (30 мг/сут) + SMV (ингибитор протеазы NS3, 150 мг/сут) с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более), у пациентов с хронической HCV-инфекцией генотипа 1, в основном не имевших цирроза печени . Из пациентов с HCV генотипа 1b 84,9 и 74,5 % больных, не получавших ранее лечения, и 69,6 и 95,0 % больных, не имевших ответа не предыдущую терапию, достигли УВО12 на фоне DCV + SMV без RBV и с RBV соответственно. Продолжительность ответа не оказывала значимого влияния на его частоту. Добавление RBV к схеме DCV + SMV также практически не влияло на показатели УВО12: у пациентов, не получавших ранее лечения, не было обнаружено повышения частоты УВО12 на фоне RBV, тогда как в меньшей подгруппе пациентов, не достигших ответа на предыдущую терапию, частота УВО12 на фоне RBV была выше. Среди пациентов с HCV генотипа 1a применение схемы DCV + SMV с RBV привело к достижению ответа в 66,7 % случаев у больных, не получавших ранее лечения, и было неэффективным у больных, не достигших ответа на предыдущую терапию .

Асунапревир (ASV) представляет собой ингибитор протеазы NS3, активный против генотипов 1, 4, 5 и 6 in vitro . При предварительной клинической оценке комбинации DCV + ASV были получены высокие показатели УВО у больных, инфицированных HCV генотипа 1b. Однако эффективность относительно генотипа 1a была ограниченной . В связи с этим в крупном клиническом исследовании III фазы изучалась безопасность и эффективность применения пероральной комбинации DCV + ASV без RBV в течение 24 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 1b (в т. ч. у больных с циррозом печени), не получавших ранее лечения, не достигших ответа на предыдущую терапию PegIFN + RBV, или имеющих медицинские противопоказания к применению PegIFN + RBV, и/или плохо переносивших эту схему ранее. Частота УВО в этом исследовании колебалась от 82 % у пациентов, ранее не достигших ответа на терапию, до 91 % у больных, ранее не получавших лечения. Одним из недостатков этого исследования является отсутствие группы, в которой к схеме лечения добавлялся бы RBV. Не исключено, что добавление RBV могло бы повысить эффективность лечения в подгруппах пациентов с наиболее низкой частотой УВО на фоне этой двухкомпонентной схемы . Интересно отметить, что назначение DCV и ASV с PegIFN и RBV на 24 нед. сопровождалось высокой частотой УВО12 (98,9 %) у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, не достигших ответа на предыдущую терапию. Это указывает на преимущество дополнительного лечения в этой группе пациентов, плохо поддающихся лечению .

Сочетание трех противовирусных препаратов с разным механизмом действия также способствует повышению барьера резистентности и может увеличить эффективность лечения. В связи с этим полностью пероральная комбинация DCV, ASV и беклабувира (BMS-791325), ненуклеозидного ингибитора полимеразы в области «большого пальца», была успешно протестирована (частота УВО12 92 %) в исследовании II фазы . На основании полученных результатов было разработано исследование III фазы для оценки эффективности данной полностью пероральной комбинации без RBV у пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших и уже получавших ранее лечение. В целом УВО12 достиг 91 % пациентов. При этом более высокая частота УВО отмечалась у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a по сравнению с генотипом 1b (100 vs 85–90 %), что указывает на необходимость изучения эффективности RBV-содержащей схемы у больных, инфицированных HCV генотипа 1a . Однако из-за проблем с безопасностью компанией Bristol-Myers Squibb недавно было принято решение не регистрировать эту комбинацию в американском (FDA) и европейском (EMEA) управлениях по лекарственным средствам.

Влияние RBV на эффективность лечения у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1

Схемы на основе софосбувира

Софосбувир и ледипасвир

Эффективность применения схемы SOF + LDV с RBV или без него (1000 мг/сут у пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг/сут у больных с массой тела 75 кг и более) в течение 12 или 24 нед. оценивалась у не получавших ранее лечения пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом печени или без него. У больных с циррозом (стадия F4 по шкале METAVIR или оценка 5–6 по шкале Ishak; оценка FibroScan > 12,5 кПа или оценка Fibrotest > 0,75 и APRI > 2) частота УВО12 составила 100 % на фоне применения схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 или 24 нед. и 94 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV в течение 12 или 24 нед. Это свидетельствует о положительном влиянии RBV, а также о том, что схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. является оптимальной для пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения (см. табл. 1) . В другом исследовании оценивались эти же 4 группы с таким же определением цирроза печени, как и в предыдущем исследовании, но у пациентов, уже получавших ранее лечение, с циррозом печени и без него. Частота УВО была практически одинаковой во всех группах. Однако она была несколько ниже у больных с циррозом, получавших лечение в течение 12 нед. с добавлением RBV (82 %) и без него (86 %), по сравнению с пациентами, лечившимися в течение 24 нед. с применением RBV и без него (по 100 % в обеих группах) (см. табл. 1) . Результаты анализа данных, полученных у 513 пациентов с циррозом, включенных в разные исследования II–III фазы, в которых оценивалась эффективность комбинации SOF + LDV, свидетельствуют о том, что применения SOF + LDV в течение 12 нед. может оказаться достаточным для лечения больных, инфицированных HCV генотипа 1, не получавших ранее лечения. С другой стороны, частота УВО12 на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. у пациентов с циррозом, уже получавших ранее лечение, была равна 90 % по сравнению с 96 % на фоне лечения по схеме SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и 98–100 % при применении SOF + LDV в течение 24 нед., с RBV или без него . Таким образом, схема SOF + LDV + RBV в течение 12 нед., возможно, является наиболее эффективным и экономически выгодным методом терапии у получавших ранее лечение пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1. Это предположение подтверждается также результатами исследования SIRIUS, в котором сравнивалась эффективность применения схемы SOF + LDV + RBV в течение 12 нед. и комбинации SOF + LDV в течение 24 нед. у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, не достигших ранее ответа на терапию ингибиторами протеазы первого поколения (в обеих группах частота УВО12 составила 95 %) . К сожалению, в этом исследовании не оценивалась эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Частота УВО12 у 20 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадия B по шкале Чайлда-Пью) на фоне применения SOF + LDV в течение 12 нед. равнялась только 65 % . В другом исследовании эффективность схемы SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. сравнивалась с эффективностью этой же схемы в течение 24 нед. у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с циррозом (стадии B и C по шкале Чайлда-Пью) . Данные, полученные недавно в неконтролируемой когорте в реальной практике, свидетельствуют о том, что применение этой схемы в течение 12 нед. с RBV (164 пациента) и без RBV (21 пациент) у больных с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, привело к достижению УВО в 86 и 81 % случаев соответственно . Некоторое повышение эффективности в группе RBV, возможно, свидетельствует в пользу его назначения пациентам с HCV генотипа 1. Таким образом, применение RBV может сократить продолжительность терапии до 12 нед. у пациентов с циррозом печени, уже получавших ранее лечение. Его использование рекомендуется у больных с декомпенсированным циррозом. Вероятно, общий вывод состоит в том, что добавление RBV к схеме SOF + LDV, назначаемой на 12 нед., позволяет повысить частоту УВО.

Софосбувир и даклатасвир

В клиническом исследовании II фазы число пациентов с циррозом печени было крайне ограниченным, эффективность более короткого курса терапии (12 нед.) не оценивалась у пациентов, ранее потерпевших неудачу на фоне применения ингибиторов протеазы. Это указывает на то, что потенциальная роль RBV четко не установлена и требуется получение дополнительных данных из клинических исследований или реальных когорт . Эффективность применения схемы SOF + DCV в течение 12 и 24 нед. с RBV или без него изучалась на основании данных, полученных в крупной когорте в условиях реальной клинической практики, которая включала пациентов с циррозом (диагноз устанавливался на основании неинвазивных маркеров), инфицированных HCV генотипа 1. Это исследование не было контролируемым, и выбор схемы лечения проводился по усмотрению врача. В связи с этим сложно сделать определенные выводы относительно применения RBV и оптимальной продолжительности лечения в этой популяции. Тем не менее частота УВО4 составляла 76,5 (26 из 34), 100 (9 из 9), 94 (203 из 216) и 98,3 % (59 из 60) у пациентов, получавших лечение по этой схеме с RBV и без него в течение 12 нед., и у больных, получавших такую же терапию в течение 24 нед., соответственно . На основании предварительных данных можно заключить, что RBV может позволить сократить продолжительность лечения до 12 нед. в этой популяции. Тем не менее требуются дополнительные данные относительно пациентов, получающих SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. Эффективность этой схемы оценивалась у 45 пациентов с декомпенсированным циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1, включенных в неконтролируемое исследование III фазы. Исходная доза RBV равнялась 600 мг в сутки. Эта доза повышалась до 1000 мг в сутки с учетом уровня гемоглобина и функции почек. Общая частота УВО12 составила 82 %. Лечение не было одинаково эффективным у пациентов со стадиями цирроза A и B (> 90 %) и со стадией C (< 60 %) по шкале Чайлда-Пью. Это позволяет предположить, что применение схемы SOF + DCV с RBV (с повышением дозы) в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения больных с декомпенсированным циррозом печени в стадиях A и B по шкале Чайлда-Пью, инфицированных HCV генотипа 1 . Комбинация SOF + DCV с RBV (45 пациентов) и без него (5 пациентов) назначалась на 12 нед. больным с циррозом печени, инфицированным HCV генотипа 1, вошедших в реальную неконтролируемую когорту. Частота УВО равнялась 82 и 60 % на фоне применения RBV и без него соответственно . Небольшой выбор участников, а также то, что выбор терапии проводился по усмотрению врача, не позволяют убедительно подтвердить эффективность применения RBV у этих больных. Из вышесказанного следует, что применение комбинации SOF + DCV с RBV в течение 12 нед. можно рекомендовать пациентам, инфицированным HCV генотипа 1, с декомпенсированным циррозом печени стадии B по шкале Чайлда-Пью. Необходимы дополнительные данные относительно пациентов с более тяжелым поражением печени (стадия C по шкале Чайлда-Пью).

Софосбувир и симепревир

Эффективность схемы SOF + SMV без RBV в течение 12 нед. изучалась в клиническом исследовании III фазы, в котором приняли участие пациенты, инфицированные HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (плотность, определенная методом FibroScan, более 12,5 кПа). Частота УВО была ниже, чем ожидалось: 88 (44 из 50), 79 (42 из 53), 83 (60 из 72) и 84 % (26 из 31) у пациентов, не получавших ранее лечения, уже получавших ранее терапию, у больных, инфицированных HCV генотипов 1a и 1b, соответственно. К сожалению, эффективность применения схемы SOF + SMV с RBV, назначаемым в зависимости от массы тела, в течение 12 нед. в этом исследовании не оценивалась . Данные, полученные при использовании других комбинаций с SOF без IFN, свидетельствуют о том, что добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно), к SOF и SMV можно рекомендовать у пациентов с компенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1. Эффективность и безопасность применения SOF + SMV в течение 12 или 24 нед. с RBV или без него у больных с декомпенсированным циррозом, инфицированных HCV генотипа 1, оценивались в нескольких реальных когортах . Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что добавление RBV может повысить частоту УВО12 в этой популяции .

Схемы на основе паритапревира

В крупных рандомизированных клинических исследованиях III фазы изучалась эффективность и безопасность схемы 3-ПППД с RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела), применяемой в течение 12 или 24 нед. у 380 инфицированных HCV генотипа 1 пациентов с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа). В анализах по подгруппам было установлено, что разница в частоте УВО12 между подгруппами, получавшими терапию в течение 12 и 24 нед., была обусловлена преимущественно различающимся ответом у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение. Эти данные подтверждаются тем, что как субтип вируса, так и отсутствие ответа на предыдущую терапию были определены в качестве предикторов УВО12. Пациенты с циррозом печени, не имевшие ранее ответа на терапию, достигли УВО12 в 86,7 и 95,2 % случаев при лечении в течение 12 и 24 нед. соответственно. Так, у пациентов с генотипом 1a, не достигших ранее ответа на лечение, частота УВО12 составила 80 % (40 из 50) при лечении в течение 12 нед. и 93 % (39 из 42) при лечении в течение 24 нед. Во всех других подгруппах пациентов с генотипом 1a, включая больных, не получавших ранее лечения, а также пациентов с частичным ответом и рецидивом после предшествовавшей терапии, частота ответа колебалась от 92 до 100 % при лечении в течение 12 и 24 нед. Среди пациентов с генотипом 1b все больные, кроме одного, достигли УВО12 при лечении в течение как 12, так и 24 нед. . Учитывая эти данные, а также результаты, полученные у пациентов без цирроза печени (см. табл. 2), очевидно, что необходимость оценки эффективности схемы без RBV у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1a, отсутствует. Тем не менее роль RBV и необходимость его включения для максимального повышения частоты достижения ответа у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом печени остались не до конца установленными в этом клиническом исследовании. В связи с этим была оценена эффективность применения схемы 3-ПППД без RBV в этой популяции пациентов. УВО12 был достигнут у всех 60 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, с компенсированным циррозом (оценка по шкале METAVIR > F3, или по шкале Ishak > 4, или результаты FibroScan ? 12,5 кПа), включая не получавших ранее лечения или получавших ранее терапию PegIFN и RBV больных. Это свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV у этих пациентов (см. табл. 2) .

Схемы на основе даклатасвира

Эффективность комбинации DCV + SMV с RBV или без него изучалась у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1b. Ее применение сопровождалось меньшей частотой УВО12 (69,2 %) по сравнению с больными без цирроза (82,6 %). Однако небольшое число больных с циррозом могло быть причиной вариабельности результатов у разных пациентов. Влияние RBV на эффективность терапии у больных с циррозом печени в настоящем исследовании не подлежало анализу из-за их небольшого числа .

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, с компенсированным циррозом печени (оценка по шкале METAVIR F4, или результаты FibroScan ? 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2) через 12 нед. применения 3-ПППД с фиксированными дозами DCV, ASV, беклабувира с RBV (1000–1200 мг/сут) или без него общая частота УВО12 составила 93 %. У больных, инфицированных HCV генотипа 1а, при добавлении RBV этот показатель был выше на 7 % у пациентов, не получавших ранее лечения, и на 5 % у больных, уже получавших ранее терапию. Напротив, RBV не оказывал влияния на достижение ответа у пациентов с HCV генотипа 1b; в целом 51 из 52 пациентов, инфицированных HCV генотипа 1b, достиг УВО12. Несмотря на то что разница в достижении УВО12, связанная с применением RBV, у больных, инфицированных HCV генотипа 1a, была умеренной, она свидетельствует о том, что включение RBV может повысить эффективность терапии у пациентов с циррозом печени . Роль RBV определить сложнее, поскольку исследование не обладало достаточной мощностью для статистической оценки вклада RBV в исходы эффективности. На сегодня разработка данной комбинации прекращена. Таким образом, схемы на основе DCV с RBV или без него не будут применяться у пациентов с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 1.

Влияние RBV на эффективность терапии у пациентов, инфицированных HCV генотипов 2, 3 и 4

Схемы на основе софосбувира

Генотип 2

В 4 исследованиях III фазы было показано, что при использовании комбинации SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) в течение 12 нед. частота УВО превышает 90 % у большинства пациентов, инфицированных HCV генотипа 2. Исключение составляют больные с циррозом печени, уже получавшие ранее лечение, у которых, по-видимому, эффективна более продолжительная терапия. У этих больных частота УВО12 после 12 и 16 нед. лечения SOF + RBV составила 60 (6 из 10) и 78 % (7 из 9) соответственно . Позднее в другом исследовании частота УВО12 равнялась 87 (13 из 15) и 100 % (17 из 17) после 16 и 24 нед. соответственно . Эти результаты свидетельствуют о том, что терапия по схеме SOF + RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) является стандартным методом лечения для всех пациентов, инфицированных HCV генотипа 2, за исключением больных с циррозом печени, у которых продолжительность лечения рекомендуется увеличить до 24 нед.

Генотип 3

У пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, частота УВО была ниже, чем у больных с HCV генотипа 2. Более выраженный эффект обнаружен у них при увеличении продолжительности терапии SOF + RBV (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела < 75 и? 75 кг соответственно) до 24 нед. Частота УВО у пациентов, инфицированных HCV генотипа 3, варьировала в зависимости от проведения и эффективности предшествовавшей терапии и наличия цирроза печени (на основании результатов биопсии печени, или результатов FibroScan > 12,5 кПа, или Fibrotest > 0,75 и APRI > 2). Среди пациентов, не получавших ранее лечения, частота УВО12 составила 92 % у больных с циррозом и 95 % - без него. Однако среди получавших ранее лечение больных с HCV генотипа 3 частота УВО была ниже: 62 % у больных с циррозом и 87 % у больных без цирроза печени . Таким образом, в дальнейшем необходимы поиск более эффективных комбинаций и оценка влияния на эффективность лечения у больных, инфицированных HCV генотипа 3.

Эффективность комбинации SOF с ингибитором NS5A и RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него оценивалась в нескольких открытых исследованиях. При использовании комбинации SOF + DCV с RBV или без него в течение 24 нед. УВО12 достигло в общей сложности 89 % из 18 пациентов без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 3 . Более интересно, что применение комбинации SOF + DCV без RBV в течение 12 нед. оценивалось у 152 инфицированных HCV генотипа 3 пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение, без цирроза и с компенсированным циррозом (METAVIR F4, или FibroScan > 14,6 кПа, или Fibrotest ? 0,75 и APRI > 2). Частота УВО12 составила 97 (73 из 75) и 94 % (32 из 34) у пациентов без цирроза печени, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно. Однако у больных с циррозом печени (63 %) этот показатель был ниже: 58 (11 из 19) и 69 % (9 из 13) у пациентов, не получавших и уже получавших ранее лечение соответственно . В неконтролируемом когортном исследовании в реальной клинической практике была подтверждена эффективность терапии по схеме SOF + DCV в течение 12 нед. у больных, инфицированных HCV генотипа 3, без тяжелого фиброза печени . Эти результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с HCV генотипа 3 без цирроза можно применять схему SOF + DCV в течение 12 нед. без RBV. Напротив, необходимо оценить потенциальное положительное влияние RBV у больных с циррозом печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени, включенных в программу повышения доступности медицинской помощи, частота УВО12 была сходной у получавших SOF + DCV с RBV и без него (70 и 71 % соответственно). Тем не менее нельзя сделать определенных выводов на основании результатов, полученных в этой когорте (добавление RBV выполнялось по усмотрению лечащего врача, а в группу без RBV было включено всего 7 пациентов) . Эффективность применения комбинации SOF + DCV с RBV (назначаемым в зависимости от массы тела) и без него в течение 12 и 16 нед. в настоящее время изучается у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с тяжелым фиброзом или компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NTC02319031). Оптимизация исходов лечения у больных с циррозом печени может включать увеличение продолжительности лечения (до 24 нед.) с добавлением RBV или без него. Предварительные данные, полученные в реальной неконтролируемой когорте, по-видимому, свидетельствуют о повышении эффективности лечения (УВО4 88 %) у больных с циррозом при увеличении продолжительности лечения до 24 нед. В настоящее время невозможно оценить потенциальную роль RBV в этой популяции при такой продолжительности лечения . Оптимальная схема, сочетающая применение SOF + DCV, и необходимость добавления RBV у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, подлежат дальнейшему изучению.

Эффективность применения комбинации SOF + LDV с RBV и без него в течение 12 нед. оценивалась у 51 пациента, инфицированного HCV генотипа 3, не получавшего ранее лечения. Более высокая частота УВО12 отмечалась у пациентов, получавших RBV, по сравнению с больными, у которых RBV не добавлялся к схеме лечения (100 vs 64 % соответственно) . Тем не менее было обнаружено, что наличие цирроза может снизить частоту УВО у больных с HCV генотипа 3, получающих SOF + LDV с RBV в течение 12 нед. Так, частота УВО12 составила 73 % у 22 получавших ранее лечение больных с циррозом по сравнению с 89 % у 28 получавших ранее лечение пациентов без цирроза печени . Эффективность схемы SOF + LDV в течение 12 нед. повышалась при добавлении RBV у пациентов с декомпенсированным циррозом, но оставалась существенно ниже, чем эффективность схемы SOF + DCV с RBV или без него . Точно так же добавление RBV повышало частоту УВО12 у инфицированных HCV генотипа 3 уже лечившихся ранее пациентов с циррозом, получавших терапию по схеме SOF + GS-5816 (ингибитор NS5A второго поколения) в течение 12 нед. (88 vs 96 %) . Исходя из вышесказанного, применение RBV, по-видимому, является обязательным у больных с циррозом печени, инфицированных HCV генотипа 3, получающих короткий курс терапии комбинацией ПППД.

Генотип 4

В открытом исследовании, в котором принял участие 21 пациент, инфицированный HCV генотипа 4, с циррозом и без него, не получавший и уже получавший ранее лечение, частота УВО12 составила 95 % после 12 нед. терапии по схеме SOF + LDV . Это, по-видимому, свидетельствует об отсутствии необходимости в добавлении RBV в этой группе больных. Тем не менее, чтобы сделать определенные выводы, требуется наличие дополнительных результатов, полученных в клинических исследованиях и реальных когортах. При объединении результатов с данными, полученными у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, остается необходимой оценка роли RBV в схеме SOF + LDV, особенно у больных с циррозом, инфицированных HCV генотипа 4.

Паритапревир/ритонавир и омбитасвир (схема 2-ПППД) также характеризуются противовирусным эффектом против HCV генотипа 4 . Эффективность применения схемы 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) или без него в течение 12 нед. изучалась в исследовании II фазы, в котором приняли участие больные, инфицированные HCV генотипа 4, не имевшие цирроза и не получавшие ранее лечения. УВО12 был достигнут всеми пациентами, получавшими RBV (42 из 42), и 90,9 % больных (40 из 44), у которых RBV не был добавлен. Неудачи были в основном обусловлены вирусологическими причинами (1 - прорыв, 2 - рецидивы и 1 - выбывание из-под наблюдения), указывая на то, что RBV повышает вероятность достижения УВО в этой популяции. С учетом этих данных, схема 2-ПППД с RBV (в зависимости от массы тела) в течение 12 нед. использовалась у пациентов без цирроза, инфицированных HCV генотипа 4, уже получавших ранее терапию. Все пациенты (42 из 42) достигли УВО12, что свидетельствует о том, что схема 2-ПППД с RBV в течение 12 нед. является оптимальным методом лечения всех больных без цирроза печени, инфицированных HCV генотипа 4. В настоящее время проводится оценка эффективности схемы 2-ПППД с RBV у больных с компенсированным циррозом (ClinicalTrials.gov, № NCT02265237).

Влияние RBV на безопасность лечения

В табл. 3 обобщены наиболее частые нежелательные явления, возникавшие на фоне применения SOF/LDV в течение 12 нед. с добавлением RBV (1000 или 1200 мг/сут в зависимости от массы тела) или без него. Добавление RBV приводило к повышению риска утомляемости, бессонницы, раздражительности и анемии. Тем не менее тяжелых случаев анемии (гемоглобин менее 85 г/л) зарегистрировано не было. Анемия с легкостью корректировалась путем сокращения дозы RBV без влияния на достижение УВО. Исследование SIRIUS было разработано таким образом, чтобы была возможность неформального сравнения частоты нежелательных явлений между пациентами с циррозом печени, получающими плацебо, SOF + LDV + RBV (в зависимости от массы тела) и SOF + LDV. В целом частота нежелательных явлений была высокой (> 80 %) и сходной во всех трех группах. В группе SOF + LDV + RBV частота головной боли была ниже, чем в группе плацебо, а частота утомляемости была ниже, чем в группе SOF + LDV. Большинство патологических изменений лабораторных показателей III–IV степени отмечалось на фоне применения плацебо. У 1 (1 %) больного развилась анемия (гемоглобин менее 85 г/л) в период активного лечения, что потребовало переливания крови. Ни одному из пациентов не было назначено средств, стимулирующих эритропоэз . С другой стороны, объединенные результаты 3 клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что применение схемы на основе SOF + LDV приводит к повышению качества жизни и улучшению других исходов, оцениваемых пациентами, независимо от стадии поражения печени и что наиболее существенное снижение качества жизни было связано с применением RBV . В целом добавление RBV, назначаемого в зависимости от массы тела, к схеме, содержащей софосбувир, у пациентов с циррозом печени безопасно и хорошо переносится.

В табл. 4 представлены нежелательные явления, чаще всего возникающие на фоне применения схемы 3-ПППД. У большей части пациентов развилось по крайней мере одно нежелательное явление, однако в большинстве случаев эти явления были легкой степени тяжести. Частота тяжелых нежелательных явлений и явлений, ставших причиной прерывания лечения, в исследованиях была низкой, но при этом численно выше у пациентов с циррозом печени. Нежелательные явления, возникшие в 5 % случаев или менее при использовании схемы с 3-ПППД и RBV (в зависимости от массы тела) по сравнению с плацебо, были расценены как связанные с применением противовирусных препаратов. К этим явлениям относились утомляемость, тошнота, зуд, бессонница, астения и анемия. Частота этих нежелательных явлений была, как правило, ниже в группе, не получавшей RBV. В целом частота нежелательных явлений у пациентов с циррозом и без цирроза была сходной. Транзиторное повышение общего билирубина (преимущественно за счет непрямого) было обусловлено подавлением паритопревиром OATP1B1 (транспортного полипептида органических анионов 1B1) и OATPB3 (транспортного полипептида органических анионов 1B3), а также RBV-индуцированным гемолизом. Гипербилирубинемия отмечалась реже у пациентов, получавших лечение по схеме 3-ПППД без RBV, по сравнению с больными, у которых RBV добавлялся к этой схеме, что позволяет предположить, что она была связана с применением RBV. Анемия II степени (гемоглобин менее 100 г/л) была зарегистрирована у 6 % пациентов без цирроза печени, получавших лечение по схеме 3-ПППД с RBV в течение 12 нед., и у 7 и 11 % больных с циррозом, получавших лечение по схеме 3-ПППД в течение 12 и 24 нед. соответственно . Анемия III степени (гемоглобин менее 80 г/л) развивалась редко. Снижение уровня гемоглобина корректировалось преимущественно путем сокращения дозы RBV, что не отражалось на достижении УВО. Случаи анемии, зарегистрированные в ходе клинических исследований, были в основном расценены как связанные с применением RBV, поскольку при использовании схемы 3-ПППД без RBV анемии не наблюдалось.

Применение RBV: соотношение риска и пользы

Решение о добавлении RBV должно приниматься для каждого пациента отдельно с учетом соотношения риска и пользы: некоторое повышение эффективности и сокращение продолжительности лечения vs ухудшение профиля безопасности и качества жизни, обусловленные главным образом развитием анемии. Большинство пациентов получают избыточное лечение из-за добавления RBV, поскольку невозможно отобрать на основании различных исходных данных пациентов, которые абсолютно нуждаются в применении этого препарата. Определенную роль может играть тяжесть поражения печени. Предполагается также связь между результатами теста FibroScan и эффективностью лечения . Другим фактором может быть исходное наличие вирусных штаммов, резистентных к ингибиторам NS5A. У пациентов с циррозом, получавших лечение по схеме SOF + LDV, было обнаружено, что при наличии таких вариантов добавление RBV позволяло достичь более высокой частоты УВО, чем при лечении без RBV, однако при отсутствии этих вариантов показатели УВО на фоне RBV были такими же, как без него . К сожалению, исследование резистентности невозможно выполнить и рекомендовать всем пациентам с циррозом печени. Одним из способов улучшения соотношения риска и пользы может быть более тщательное определение оптимальной дозы RBV при его сочетании с 3-ПППД. Как правило, в данном случае используется доза RBV, рассчитанная для применения в составе схемы PegIFN + RBV. Применение схемы, содержащей SOF, либо же схем с 2-ПППД или 3-ПППД с низкими дозами RBV (600 или 800 мг в сутки), возможно, повысит частоту УВО по сравнению со схемами без RBV. При этом будет сведена к минимуму частота токсических явлений, связанных с использованием RBV (назначаемого в зависимости от массы тела). На практике рекомендуется начинать лечение с назначения RBV в соответствии с массой тела, а затем корректировать дозу препарата с учетом уровня гемоглобина и функции почек. И наконец, применение RBV проблематично у ряда групп, таких как пациенты, находящиеся на гемодиализе, а также больные, которым планируется или была проведена трансплантация органов. В этих условиях необходим индивидуальный подход к выбору дозы препарата. Более глубокое понимание механизма действия препарата может обеспечить избирательное применение RBV в эру ПППД.

Заключение

Современные полностью пероральные схемы терапии, не содержащие IFN, позволяют достичь УВО более чем в 90 % случаев, а также сократить продолжительность лечения у большинства больных ХГC, в т. ч. у больных с циррозом печени и уже получавших ранее терапию. Этот факт наряду с более благоприятным профилем безопасности способствует повышению эффективности лечения по сравнению со схемами на основе IFN. Существует множество комбинаций ПППД, с помощью которых можно достичь оптимального соотношения эффективности и безопасности терапии. Каждую их этих схем можно модифицировать по различным параметрам, включая применение RBV. В табл. 5 приведены показания для добавления RBV к основным схемам в соответствии с характеристиками пациентов и вируса. При использовании комбинаций на основе SOF применение RBV целесообразно в следующих ситуациях: у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1, уже получавших ранее лечение и имеющих цирроз или декомпенсированный цирроз печени, и у больных, инфицированных HCV генотипа 3, с циррозом печени. Как и во многих подобных ситуациях, разница не была статистически значимой для пациентов с HCV генотипа 1, а вопрос о том, необходим ли RBV у больных с HCV генотипа 3 с циррозом, получающих SOF + DCV, до сих пор требует изучения. В этих ситуациях добавление RBV позволяет сократить продолжительность лечения до 12 нед. в большинстве случаев, что приводит к уменьшению его стоимости. Следует выяснить необходимость применения RBV у больных с циррозом печени, получающих лечение SOF и SMV. Включение RBV рекомендуется при лечении всех пациентов, инфицированных HCV генотипов 1a и 4, получающих комбинации 3-ПППД и 2-ПППД соответственно. Поскольку RBV является недорогим препаратом, который хорошо переносится при комбинации со схемами, не содержащими IFN, он остается эффективным средством для усовершенствования схем терапии ХГС и оптимизации результатов их применения.

Конфликты интересов

Hezode работал в качестве спикера и консультанта в компаниях AbbVie, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme и Roche.

Jean-Pierre Bronowicki работал в качестве клинического исследователя, спикера и/или консультанта в компаниях Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Janssen Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme, Novartis и Roche.

Вклад авторов

Литература

World Health Organization. Hepatitis C key facts. WHO factsheet no 164, 2013.
Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333–1342.
Smith DB, Bukh J, Kuiken C, Muerhoff AS, Rice CM, Stapleton JT, et al. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment Web resource. Hepatology 2014;59:318–327.
American Association for the Study of Liver Diseases, Infectious Diseases Society of America. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. Available at .
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60:392–420.
Bronowicki JP, Ouzan D, Asselah T, Desmorat H, Zarski JP, Foucher J, et al. Effect of ribavirin in genotype 1 patients with hepatitis C responding to pegylated interferon alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology 2006;131:1040–1048.
Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009;360:1839–1850.
Kowdley KV, Lawitz E, Poordad F, Cohen DE, Nelson DR, Zeuzem S, et al. Phase 2b trial of interferon-free therapy for hepatitis C virus genotype 1. N Engl J Med 2014;370:222–232.
Lawitz E, Poordad FF, Pang PS, Hyland RH, Ding X, Mo H, et al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed-dose combination with and without ribavirin in treatmentnaive and previously treated patients with genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet 2014;383:870.
Pawlotsky JM, Dahari H, Neumann AU, Hezode C, Germanidis G, Lonjon I, et al. Antiviral action of ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology 2004;126:703–714.
Thomas E, Ghany MG, Liang TJ. The application and mechanism of action of ribavirin in therapy of hepatitis C. Antivir Chem Chemother 2012;23:1–12.
Dietz J, Schelhorn SE, Fitting D, Mihm U, Susser S, Welker MW, et al. Deep sequencing reveals mutagenic effects of ribavirin during monotherapy of hepatitis C virus genotype 1-infected patients. J Virol 2013;87:6172–6181.
Mihm U, Welker MW, Teuber G, Wedemeyer H, Berg T, Sarrazin C, et al. Impact of ribavirin priming on viral kinetics and treatment response in chronic hepatitis C genotype 1 infection. J Viral Hepat 2014;21:42–52.
Rotman Y, Noureddin M, Feld JJ, Guedj J, Witthaus M, Han H, et al. Effect of ribavirin on viral kinetics and liver gene expression in chronic hepatitis C. Gut 2014;63:161–169.
Hezode C, Bouvier-Alias M, Costentin C, Medkour F, Franc-Poole E, Alyson M, et al. Effect of an IMPDH inhibitor, merimepodib (MMPD), assessed alone or in combination with ribavirin, on HCV replication: implications regarding ribavirin’s mechanisms of action. Hepatology 2006;44:615A.
Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, Ding X, Svarovskaia E, Symonds WT, et al. Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C. N Engl J Med 2013;368:34–44.
Osinusi A, Meissner EG, Lee YJ, Bon D, Heytens L, Nelson A, et al. Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C genotype 1 in patients with unfavorable treatment characteristics: a randomized clinical trial. JAMA 2013;310:804–811.
Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, Rossaro L, Bernstein DE, Lawitz E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.
Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P, Chojkier M, Gitlin N, Puoti M, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1889–1898.
Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR, Lawitz E, Gordon SC, Schiff E, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2014;370:1483–1493.
Gao M. Antiviral activity and resistance of HCV NS5A replication complex inhibitors. Curr Opin Virol 2013;3:514–520.
Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy KR, Hassanein T, Jacobson I, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370:211–221.
Pol S, Bourliere M, Lucier S, De ledinghen V, Zoulim F, Dorival-Mouly C, et al. Safety and efficacy of the combination daclatasvir-sofosbuvir in HCV genotype 1-mono-infected patients from the French observational cohort ANRS C022 HEPATHER. J Hepatol 2015;62:S258.
Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, Rodriguez-Torres M, Younossi ZM, Corregidor A, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384:1756–1765.
Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Berstein D, Rojter S, Schiff E, et al. A phase 3, randomised, open-label study to evaluate the efficacy and safety of 8 and 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive and -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST-1. J Hepatol 2015;62:S270.
Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, Sigal S, Nelson DR, Crawford D, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1594–1603.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, Cohen D, Luo Y, Cooper C, et al. ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med 2014;370:1983–1992.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, Marinho RT, Poordad F, Bourliere M, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med 2014;370:1604–1614.
Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, Koksai I, Ferenci P, Maieron A, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroenterology 2014;147:359–365.
Zeuzem S, Hezode C, Bronowicki JP, Loustaud-Ratti V, Gea F, Buti M, et al. Daclatasvir plus simeprevir with or without ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.09.024, .
McPhee F, Sheaffer AK, Friborg J, Hernandez D, Falk P, Zhai G, et al. Preclinical profile and characterization of the hepatitis C virus NS3 protease inhibitor asunaprevir (BMS-650032). Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–5396.
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, Martorell C, Everson GT, Ghalib R, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366:216–224.
Manns M, Pol S, Jacobson IM, Marcellin P, Gordon SC, Peng CY, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384:1597–1605.
Jensen D, Sherman KE, Hezode C, Pol S, Zeuzem S, de Ledinghen V, et al. Daclatasvir and asunaprevir plus peginterferon alfa and ribavirin in HCV genotype 1 and 4 non-responders. J Hepatol 2015;63:30–37.
Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, Hezode C, Lawitz E, Bourliere M, et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS-791325 in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014;146:420–429.
Poordad F, Sievert W, Mollisson L, Bennett M, Tse E, Brau N, et al. Fixed-dose combination therapy with daclatasvir, asunaprevir, and beclabuvir for noncirrhotic patients with HCV genotype 1 infection. JAMA 2015;313:1728–1735.
Reddy KR, Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, Zeuzem S, Feld JJ, et al. Ledipasvir and sofosbuvir in patients with genotype 1 hepatitis C virus infection and compensated cirrhosis: An integrated safety and efficacy analysis. Hepatology 2015;62:79–86.
Bourliere M, Bronowicki J-P, de Ledinghen V, Hezode C, Zoulim F, Mathurin P, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 12 weeks with ribavirin or for 24 weeks alone in patients with genotype 1 HCV infection and cirrhosis in whom prior protease inhibitor therapy failed (SIRIUS): a randomized, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2015;15:397–404.
Gane EJ, Hyland RH, An D, Pang PS, Symonds WT, McHutchison JG, et al. Sofosbuvir/ledispasvir fixed dose combination is safe and effective in difficult-to-treat populations including genotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol 2014;60:S3–S4.
Charlton M, Everson GT, Flamm SL, Kumar P, Landis C, Brown Jr RS, et al. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin for treatment of HCV infection in patients with advanced liver disease. Gastroenterology 2015;149:649–659.
Foster G, McLauchlan J, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verna S, et al. Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with diverse genotypes: 12 weeks sofosbuvir and NS5A inhibitors with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3. J Hepatol 2015;62:S190.
Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang R, et al. Daclatasvir, sofosbuvir and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. J Hepatol 2015;62:S261.
Lawitz E, Matusow G, DeJesus E, Yoshida E, Felizarta F, Ghalib R, et al. A phase 3, open-label, single arm study to evaluate the efficacy and safety of 12 weeks of simeprevir (SMV) plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naive or -experienced patients with chronic HCV genotype 1 infection and cirrhosis: OPTIMIST-2. J Hepatol 2015;62:S264.
Modi AA, Nazario H, Trotter JF, Gautam M, Weinstein J, Mantry P, et al. Safety and efficacy of Simeprevir plus Sofosbuvir with or without Ribavirin in patients with decompensated genotype 1 hepatitis C cirrhosis. Liver Transpl 2015. http://dx.doi.org/10.1002/lt.24324, .
Saxena V, Nyberg L, Pauly M, Dasgupta A, Nyberg A, Piasecki B, et al. Safety and efficacy of simeprevir/sofosbuvir in hepatitis c-infected patients with compensated and decompensated cirrhosis. Hepatology 2015;62:715–725.
Aqel BA, Pungpapong S, Leise M, Werner KT, Chervenak AE, Watt KD, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1 in patients with cirrhosis. Hepatology 2015;62:1004–1012.
Poordad F, Hezode C, Trinh R, Kowdley KV, Zeuzem S, Agarwal K, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for Hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:1973–1982.
Feld JJ, Moreno C, Trinh R, Tam E, Bourgeois S, Horsmans Y, et al. Sustained virologic response of 100% in HCV genotype 1b patients with cirrhosis receiving ombitasvir/paritaprevir/r and dasabuvir for 12 weeks. J Hepatol 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2015.10.005, .
Muir AJ, Poordad F, Lalezari J, Everson G, Dore GJ, Herring R, et al. Daclatasvir in combination with asunaprevir and baclabuvir for hepatitis C virus genotype 1 infection with compensated cirrhosis. JAMA 2015;313:1736–1744.
Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, Rodriguez-Torres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med 2013;368:1867–1877.
Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodriguez-Torres M, Hassanein T, Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368:1878–1887.
Zeuzem S, Gm Dusheiko, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3. N Engl J Med 2014;370:1993–2001.
Foster GR, Pianko S, Brown A, Forton D, Nahass RG, George J, et al. Efficacy of sofosbuvir plus ribavirin with or without peginterferon-alfa in patients with HCV genotype 3 infection and treatment-experienced patients with cirrhosis and HCV genotype 2 infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/ 10.1053/j.gastro.2015.07.043, .
Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-Oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase 3 study. Hepatology 2015;61:1127–1135.
Hezode C, De Ledinghen V, Fontaine H, Zoulim F, Lebray P, Bourliere M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with or without ribavirin in patients with HCV genotype 3 infection: interim analysis of a French multicenter compasionate use program. J Hepatol 2015;62:S265.
Gane EJ, Hyland RH, An D, Svarovskaia ES, Pand PS, Brainard D, et al. Efficacy of ledipasvir and sofosbuvir, with or without ribavirin, for 12 weeks in patients with HCV genotype 3 or 6 Infection. Gastroenterology 2015. http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.07.063, .
Pianko S, Flamm SL, Shiffman ML, Kumar S, Strasser SI, Dore GJ, et al. High efficacy of treatment with sofosbuvir+GS-5816 +/- ribavirin for 12 weeks in treatment experienced patients with genotype 1 or 3 HCV infection. Hepatology 2014;60:297A–298A.
Kohli A, Kapoor R, Sims Z, Nelson A, Sidharthan S, Lam B, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for hepatitis C genotype 4: a proof-of-concept, single-centre, open-label phase 2a cohort study. Lancet Infect Dis 2015;15:1049–1054.
Hezode C, Asselah T, Reddy KR, Hassanein T, Berenguer M, Fleischer-Stepniewska, et al. Ombitasvir plus paritaprevir plus ritonavir with or without ribavirin in treatment-naive and treatment-experienced patients with genotype 4 chronic hepatitis C virus infection (PEARL-I): a randomized, open-label trial. Lancet 2015;385:2502–2509.
Younossi ZM, Stepanova M, Afdhal N, Kowdley KV, Zeuzem S, Henry L, et al. Improvement of health-related quality of life and work productivity in chronic hepatitis C patients with early and advanced fibrosis treated with ledipasvir and sofosbuvir. J Hepatol 2015;63:337–345.

КАТЕГОРИИ