Метформин. Как действует метформин на организм человека? Его побочные эффекты и противопоказания Контроль безопасности при лечении метформином включает определение

В данном материале рассмотрен механизм действия метформина - популярного перорального сахароснижающего препарата, который назначается для лечения сахарного диабета 2 типа, а также лицам, имеющим лишний вес и ожирение. предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета, помогает организму повысить чувствительность к инсулину.

Несмотря на популярность, действие метформина на организм человека до конца не изучено . еще называют «бестселлером, не прочитанным до конца». По сей день активно проводятся различные исследования и ученые открывают новые грани этого препарата, выявляют его дополнительные полезные свойства и побочные эффекты.

Известно, что Всемирная организация здравоохранения признала одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, используемых в системе здравоохранения.

С другой стороны, хотя метформин был открыт в далеком 1922 году, он только в 1995 году стал применяться в США. А в Германии метформин до сих пор не является рецептурным лекарственным средством и немецкие врачи не назначают его.

Механизм действия метформина

Метформин активирует выделение печеночного фермента АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), который отвечает за процессы метаболизма глюкозы и жира. Активация АМФК нужна для ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени.

Кроме подавления процесса глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину , повышает периферический захват глюкозы, повышает окисление жирных кислот, уменьшая при этом всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта.

Если говорить более простым языком, то после того, как пища с высоким содержанием углеводов попадает в организм, начинает секретироваться панкреатический инсулин для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы. Углеводы, содержащиеся в пищевых продуктах, перевариваются в кишечнике и превращаются в глюкозу, которая попадает в кровоток. При помощи инсулина она доставляется в клетки и становится доступной для получения энергии.

Печень и мышцы имеют способность хранить избыток глюкозы, а также легко выпускать ее в кровоток в случае необходимости (например, при , при физических нагрузках). Кроме того, печень может сохранять глюкозу из других питательных веществ, например, из жиров и аминокислот (строительных блоков белков).

Наиболее важным эффектом действия метформина является ингибирование (подавление) выработки продукции глюкозы печенью, что характерно для сахарного диабета 2 типа.

Другое действие препарата выражается в задержке всасывания глюкозы в кишечнике , что позволяет получать более низкие уровни глюкозы в крови после приемов пищи (постпрандиальный уровень сахара в крови), а также повысить чувствительность клеток к инсулину (клетки-мишени начинают более оперативно реагировать на инсулин, который выделяется при поглощении глюкозы).

Как действует метформин на беременных женщин при гестационном диабете?

Назначение метформина беременным женщинам не является абсолютным противопоказанием, некомпенсированный является гораздо более вредным для ребенка. Однако, для лечения гестационного диабета чаще назначается инсулин. Объясняется это противоречивыми результатами исследований о воздействии метформина на беременных пациентов.

Одно из исследований, проведенных в США, показало, что метформин безопасен во время беременности. Женщины с гестационным диабетом, принимавшие метформин, имели меньший прирост веса во время беременности, чем пациентки на инсулине. Дети, рожденные от женщин, получавших метформин, имели меньший прирост висцерального жира, что делает их менее склонными к резистентности к инсулину в более поздний период жизни.

В экспериментах на животных не наблюдалось никакого неблагоприятного влияния метформина на внутриутробное развитие плода.

Несмотря на это, в некоторых странах метформин не рекомендуется к приему беременным женщинам. Например, в Германии официально запрещено назначение этого препарата при беременности и гестационном диабете, а больные, желающие его принимать, берут все риски на себя и оплачивают его самостоятельно. По мнению немецких врачей, метформин может оказывать вредное воздействие на плод и формирует его предрасположенность к инсулинрезистентности.

При лактации следует отказаться от метформина , т.к. он проникает в грудное молоко. Лечение метформином при грудном вскармливании должно быть прекращено.

Как действует метформин на яичники?

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2-го типа, но его назначают и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) из-за взаимосвязи между этими заболеваниями, т.к. синдром поликистозных яичников нередко ассоциируется с резистентностью к инсулину.

Клинические исследования, завершенные в 2006-2007 годах, пришли к выводам, что эффективность приема метформина при поликистозе яичников не лучше, чем действие плацебо, а прием метформина в комбинации с кломифеном не лучше, чем прием только кломифена.

В Великобритании назначение метформина в качестве терапии первой линии при синдроме поликистозных яичников не рекомендуется. В качестве рекомендации показано назначение кломифена и подчеркивается необходимость изменения образа жизни, независимо от лекарственной терапии.

Прием метформина при женском бесплодии

Ряд клинических исследований показал эффективность действия метформина при бесплодии, наравне с кломифеном. Метформин следует использовать в качестве лекарственного средства второго ряда, если лечение кломифеном показало свою неэффективность.

Другое исследование рекомендует назначать метформин без оговорок в качестве первичного варианта лечения, поскольку он оказывает положительное влияние не только на ановуляции, но и на , гирсутизм и ожирение, что часто наблюдается при СПКЯ.

Предиабет и метформин

Метформин может назначаться т при предиабете (лицам, подверженным риску развития сахарного диабета 2 типа), что снижает их шансы на развитие заболевания, хотя интенсивная физическая нагрузка и диета с ограничением углеводов значительно предпочтительнее для этой цели.

В США было проведено исследование, согласно которому одной группе испытуемых давали метформин, а другая занималась спортом и соблюдала диету. В результате, в группе здорового образа жизни заболеваемость сахарным диабетом была на 31% меньше, чем у преддиабетиков, принимающих метформин.

Вот что пишут о предиабете и метформине в одном научном обзоре, опубликованном на PubMed — англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций (PMC4498279 ):

"Люди с повышенным уровнем сахара в крови, не страдающие диабетом, подвергаются риску развития клинического диабета 2 типа, так называемого "предиабета". Термин предиабет обычно применим к пограничному уровню глюкозы в плазме крови натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) и/или к уровню глюкозы в плазме крови, сданной через 2 часа после проведения перорального теста толерантности к глюкозе с 75 гр. сахара (нарушение толерантности к глюкозе). В США предиабетом стали считать даже верхне-пограничный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Лица с предиабетом имеют повышенный риск повреждения микрососудов и развития макроваскулярных осложнений , сходных с долгосрочными осложнениями диабета. Приостановить или обратить вспять прогрессирование снижения чувствительности к инсулину и разрушение функций β-клеток - является ключом к достижению профилактики сахарного диабета 2 типа.

Разработано много мер, направленных на потерю веса: фармакологическое лечение (метформин, тиазолидиндионы, акарбоза, инъекции базального инсулина и прием препаратов для похудения), а также бариатрическая хирургия. Эти меры направлены на уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом, хотя не всегда достигаются положительные результаты.

Метформин усиливает действие инсулина в печени и скелетных мышцах , а его эффективность для задержки или предупреждения возникновения диабета была доказана в различных крупных, хорошо спланированных, рандомизированных исследованиях,

в том числе в программах по профилактике диабета. Десятилетия клинического применения показали, что метформин, как правило, хорошо переносится и безопасен".

Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям похудеть. Тем не менее, до сих пор не ясно, каким образом метформин приводит к потере веса .

Одна из теорий состоит в том, что метформин снижает аппетит, из-за чего происходит снижение веса. Несмотря на то, что метформин помогает похудеть, этот препарат напрямую не предназначен для этой цели.

Согласно рандомизированному долгосрочному исследованию (см.: PubMed, PMCID: PMC3308305 ), потеря веса от использования метформина имеет тенденцию происходить постепенно, в течение одного-двух лет. Количество сброшенных килограммов также варьируется у разных людей и связано со множеством других факторов - с конституцией тела, с количеством потребляемых ежедневно калорий, с образом жизни. По результатам исследования, испытуемые, в среднем, потеряли от 1,8 до 3,1 кг после двух и более лет приема метформина. Если сравнивать с другими методами похудения (низкоуглеводные диеты, высокая физическая активность, голодание), то это более чем скромный результат.

Бездумный прием препарата без соблюдения других аспектов здорового образа жизни не приводит к потере веса. Люди, которые соблюдают здоровую диету и занимаются физическими упражнениями, принимая метформин, как правило, теряют больше веса. Это связано с тем, что метформин увеличивает скорость сжигания калорий во время тренировки. Если вы не занимаетесь спортом, то вы, вероятно, не будете иметь этого преимущества.

Назначают ли метформин детям?

Прием метформина детьми и подростками старше десяти лет допустим - это было проверено различными клиническими исследованиями. Они не выявили никаких конкретных побочных эффектов, связанных с развитием ребенка, но лечение должно проводится под наблюдением врача.

Выводы

Метформин снижает выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и повышает чувствительность тканей организма к инсулину.
Несмотря на высокую продаваемость препарата в мире, механизм его действия до конца не изучен, а многие исследования противоречат друг другу.
Прием метформина в более чем 10% случаев вызывает проблемы с кишечником. Для решения этой проблемы был разработан метформин пролонгированного действия (оригинал - Глюкофаж Лонг), который замедляет всасывание активного вещества и делают более щадящим его действие на желудок.
Метформин нельзя принимать при тяжелых заболеваниях печени (хронический гепатит, цирроз) и почек (хроническая почечная недостаточность, острый нефрит).
В сочетании с алкоголем метформин может вызвать смертельно-опасное заболевание лактатацидоз, поэтому его строго запрещено принимать алкоголикам и при употреблении больших доз спиртного.
Длительный прием метформина вызывает недостаток витамина В12, поэтому желательно принимать добавки этого витамина дополнительно.
Прием метформина не рекомендуется при беременности и гестационном диабете, а также при грудном вскармливании, т.к. он проникает в молоко.
Метформин не является «волшебной таблеткой» для похудения. Сбрасывать вес лучше при помощи соблюдения здоровой диеты (в том числе с ограничением углеводов) вместе с физической активностью.

Источники:

Петунина Н.А., Кузина И.А. Аналоги метформина пролонгированного действия // Лечащий врач. 2012. №3.
Вызывает ли метформин лактоацидоз? / Кокрановский систематический обзор: основные положения // Новости медицины и фармации. 2011. №11-12.
Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанные с приемом метформина при профилактике сахарного диабета (исследование)/ Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

Брутто-формула

C 4 H 11 N 5

Фармакологическая группа вещества Метформин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

657-24-9

Характеристика вещества Метформин

Метформина гидрохлорид — белый или бесцветный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Молекулярная масса 165,63.

Фармакология

Фармакологическое действие - гипогликемическое .

Понижает концентрацию глюкозы (натощак и после приема пищи) в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интестинальную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет уровни липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или уменьшает массу тела.

Экспериментальные исследования на животных в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, не выявили мутагенных, канцерогенных, тератогенных свойств и влияния на фертильность.

Быстро всасывается из ЖКТ . Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50-60%. C max в плазме достигается через 2 ч. Прием пищи понижает C max на 40% и замедляет ее достижение на 35 мин. Равновесная концентрация метформина в крови достигается в течение 24–48 ч не превышает 1 мкг/мл. Объем распределения (для однократной дозы 850 мг) составляет (654±358) л. Незначительно связывается с белками плазмы, способен накапливаться в слюнных железах, печени и почках. Выводится почками (преимущественно путем канальцевой секреции) в неизмененном виде (90% за сутки). Почечный Cl — 350-550 мл/мин. T 1/2 составляет 6,2 ч (плазма) и 17,6 ч (кровь) (разница объясняется способностью кумулировать в эритроцитах). У пожилых пролонгируется T 1/2 и увеличивается C max . При нарушении функции почек удлиняется T 1/2 и уменьшается почечный клиренс.

Применение вещества Метформин

Сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности коррекции гипергликемии диетотерапией, в т.ч. в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания почек или ренальная недостаточность (уровень креатинина больше 0,132 ммоль/л у мужчин и 0,123 ммоль/л у женщин), выраженные нарушения функции печени; состояния, сопровождающиеся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия); дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, хронический алкоголизм, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее, лактацидоз в анамнезе, соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут), проведение исследований с применением радиоактивных изотопов йода, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не определены), пожилой (старше 65 лет) возраст (вследствие замедленного метаболизма необходимо оценить соотношение польза/риск). Не следует назначать людям, выполняющим тяжелую физическую работу (повышен риск развития лактатного ацидоза).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метформин

Со стороны органов ЖКТ : в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B 12 и фолиевой кислоты).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).

Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.

Взаимодействие

Эффект метформина ослабляют тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, в т.ч. в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция, изониазид. В однократной дозе у здоровых добровольцев нифедипин повышал абсорбцию, C max (на 20%), AUC (на 9%) метформина, T max и T 1/2 при этом не изменялись. Гипогликемическое действие усиливают инсулин, производные сульфонилмочевины, акарбоза, НПВС , ингибиторы МАО , окситетрациклин, ингибиторы АПФ , производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы.

В исследовании взаимодействия в однократной дозе у здоровых добровольцев показано, что фуросемид увеличивает C max (на 22%) и AUC (на 15%) метформина (без значительных изменений почечного клиренса метформина); метформин уменьшает C max (на 31%), AUC (на 12%) и T 1/2 (на 32%) фуросемида (без значительных изменений почечного клиренса фуросемида). Данные о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствуют. Препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C max метформина на 60%. Циметидин замедляет элиминацию метформина, вследствие чего увеличивается риск развития молочно-кислого ацидоза. Несовместим с алкоголем (повышен риск развития молочного ацидоза).

Передозировка

Симптомы: лактацидоз.

Лечение: гемодиализ, симптоматическая терапия.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Метформин

Следует постоянно контролировать функцию почек, гломерулярную фильтрацию, уровень глюкозы в крови. Особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови необходим при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии). Комбинированное лечение метформином и инсулином следует проводить в стационаре до установления адекватной дозы каждого препарата. У пациентов на постоянной терапии метформином необходимо 1 раз в год определять содержание витамина B 12 из-за возможного уменьшения его всасывания. Необходимо определять уровень лактата в плазме не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При повышении содержания лактата препарат отменяют. Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 сут после их проведения, а также в течение 2 сут до и после выполнения диагностических исследований (в/в урография, ангиография и др.).

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®
	0.0414
	0.0359
	0.0238
	0.0176
	0.0168
	0.0109
	0.007
	0.0048
	0.0041
	0.0025
	0.0023
	0.0019
	0.0012
	0.001
	0.0008
	0.0007
	0.0007
	0.0006
	0.0006
	0.0005
	0.0005

Метформина гидрохлорид (metformin)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на поперечном разрезе - однородная белая или почти белая масса.

Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, салицилатами, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, с клофибратом, циклофосфамидом возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, даназолом, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

У пациентов, получающих метформин, применение йодсодержащих контрастных веществ с целью проведения диагностических исследований (в т.ч. в/в урографии, в/в холангиографии, ангиографии, КТ) повышает риск развития острого нарушения функции почек и лактат-ацидоза. Данные комбинации противопоказаны.

Бета 2 -адреномиметики в виде инъекций повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β 2 -адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначить инсулин.

Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.

Нифедипин повышает абсорбцию и C max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C max .

Особые указания

Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения.

С осторожностью следует применять метформин у пациентов пожилого возраста и лиц, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза. У пациентов старческого возраста часто наблюдается бессимптомное нарушение функции почек. Особая осторожность требуется, если нарушение функции почек спровоцировано приемом или диуретиков, а также НПВС.

Если во время лечения у пациента появились мышечные судороги, нарушение пищеварения (боли в животе) и выраженная астения, то следует иметь в виду, что эти симптомы могут свидетельствовать о начале развития лактацидоза.

В период лечения необходимо контролировать функцию почек; определение содержания лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии.

При применении метформина в виде монотерапии в соответствии с режимом дозирования гипогликемия, как правило, не возникает. Однако при комбинации с инсулином или с производными сульфонилмочевины имеется риск развития гипогликемии. В таких случаях необходим особо тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

В период лечения пациентам следует избегать употребления алкоголя из-за риска развития лактат-ацидоза.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не обладает канцерогенным потенциалом.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения метформина при беременности не проводилось. Применение при беременности возможно в случаях крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Метформин проникает через плацентарный барьер.

Метформин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, при этом концентрация метформина в грудном молоке может составлять 1/3 от концентрации в плазме матери. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не оказывает тератогенного действия в дозах, которые в 2-3 раза превышают терапевтические дозы, применяющиеся у человека. Метформин не обладает мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на фертильность.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Применение в пожилом возрасте

А. С. Аметов, М. А. Прудникова

ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

На сегодняшний день метформин занимает центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению сахарным диабетом типа 2 (СД2). Учитывая эпидемический характер распространенности заболевания, число пациентов, получающих метформин, неуклонно растет день ото дня. В статье описываются клеточные и молекулярные механизмы действия метформина, преимущества его выбора в качестве сахароснижающей терапии у пациентов с СД2, приводятся доводы в пользу использования метформина для профилактики СД2, рассматривается возможность назначения метформина пациентам с умеренными нарушениями функции печени и почек. Недавно была разработана новая лекарственная форма препарата замедленного высвобождения. На фоне приема метформина замедленного высвобождения в 2 раза снижается риск развития желудочно-кишечных расстройств и значительно возрастает приверженность пациентов лечению. В статье приводятся преимущества и недостатки применения пролонгированной формы в сравнении с метформином немедленного высвобождения.

сахарный диабет типа 2, метформин, метформин замедленного высвобождения, метформин и рак, фармакокинетика метформина

Эндокринология: аналитические обзоры. 2015. № 1.

Уровень распространенности сахарного диабета типа 2 (СД2) непрерывно растет, опережая все существующие прогнозы. Согласно эпидемиологическим данным Международной федерации диабета, в 2014 г. СД страдал каждый 12-й житель планеты. К 2035 г. ожидается увеличение числа заболевших до 592 млн человек .

Эпидемический характер распространения заболевания послужил поводом для разработки четких алгоритмов управления СД2. Препаратом выбора во всех актуальных на сегодняшний день клинических рекомендациях является - препарат, применяемый для лечения нарушений углеводного обмена вот уже более полувека.

Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина

Согласно современным представлениям о клеточных и молекулярных механизмах действия препарата, наибольшую активность проявляет в печени. Захват препарата гепатоцитами опосредован активностью транспортера органических катионов 1.

Ранее полагали, что способность снижать уровень глюкозы в крови обусловлена активацией АМФ-активируемой протеинкиназы, но сейчас доказано, что антигипергликемическое действие метформина связано с высокоспецифичным ингибированием комплекса 1 митохондриальной дыхательной цепи переноса электронов (рис. 1) .

Однаконегликемическиеэффектыметформина (в том числе кардиопротективный, антиатерогенный, гиполипидемический) проявляются именно в результате активации АМФК, что приводит к переключению клетки из анаболического состояния в катаболическое путем закрытия синтетических путей потребления АТФ и восстановления энергетического баланса в клетке, в результате чего подавляются синтез глюкозы, липидов, белков и клеточный рост. При этом стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот . Кроме того, на фоне приема метформина увеличивается количество общего циркулирующего в крови глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), чем, вероятно, и обусловлена способность препарата снижать массу тела .

В настоящее время занимает центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению СД2.

Так, в согласованном алгоритме Американской и Европейской диабетических ассоциаций (ADA/EASD) 2012 г. настоятельнорекомендуетсяиспользоватьметформин в качестве средства первой линии (при отсутствии противопоказаний или непереносимости), сразу при постановке диагноза СД2, в дополнение к коррекции образа жизни, диетическим рекомендациям и физическим упражнениям.

Предпочтение, отдаваемое этому лекарственному средству, не случайно: эффективность и безопасность метформина имеют огромную доказательную базу, стоимость его невысока, но особенно привлекательна способность препарата снижать риск развития кардиоваскулярных осложнений.

Метформин в виде монотерапии снижает уровень HbA 1c на 1-1,5%. В том случае, если с помощью монотерапии метформином не удается достичь целевых показателей гликемии, в алгоритме ADA/EASD рекомендован переход на комбинированную терапию двумя пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), причем одним из них должен быть (рис. 2) .

В 2014 г. Американская диабетическая ассоциация выпустила новые рекомендации, но и в них остается самым предпочтительным лекарственным средством для старта сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 (уровень доказательности A) .

В актуальных на сегодняшний день отечественных Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД 2013 г. выбор терапии на старте лечения зависит от исходного уровня HbA 1c. в качестве монотерапии рекомендуется использовать при HbA 1c 6,5-7,5%, причем в качестве альтернативы ему предлагаются только дорогостоящие препараты инкретинового ряда.

При уровне HbA 1c 7,6-9,0% в российских алгоритмах рекомендована комбинированная терапия с указанием на то, что "к наиболее рациональным комбинациям относятся сочетания метформина (базового препарата, снижающего инсулинорезистентность) и препаратов, стимулирующих секрецию инсулина" (рис. 3).В числе дополнительных преимуществ метформина в отечественных рекомендациях указываются его доступность в составе фиксированных комбинаций препаратов и способность снижать риск развития инфаркта миокарда у лиц с СД и ожирением .

Таким образом, на сегодняшний день при отсутствии противопоказаний и хорошей переносимости является неотъемлемой составной частью терапии СД2 на всех этапах лечения.

Метформин в профилактике сахарного диабета типа 2

Одной из наиболее перспективных областей применения метформина является профилактика СД2. В исследованиях Diabetes Prevention Program (DPP ) и Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS ) назначение метформина снижало риск развития диабета в меньшей степени, чем модификация образа жизни (31 против 58%). Однако среди женщин с гестационным диабетом в анамнезе терапия метформином приводила к снижению риска развития СД2 на 50% . Кроме того, по результатам дальнейшего наблюдения длительностью 10 лет прием метформина оказался самым экономичным способом профилактики СД2 .

Согласно уже упомянутым алгоритмам Американской диабетической ассоциации 2014 г., рекомендован для профилактики диабета у лиц с нарушением толерантности к глюкозе (уровень доказательности A), нарушением гликемии натощак (уровень доказательности Е), с уровнем HbA 1c 5,7-6,4% (уровень доказательности Е), а также лицам с ИМТ> 35 кг/м 2 в возрасте до 60 лет и женщинам с гестационным диабетом в анамнезе (уровень доказательности A) . В отечественных рекомендациях 2013 г. также допускается назначение метформина лицам с очень высоким риском развития СД в дозах 250-850 мг 2 раза в день (в зависимости от переносимости) особенно это касается лиц моложе 60 лет с ИМТ >30 кг/м 2 при отсутствии противопоказаний . Как следствие, применение метформина является надежным и недорогим способом профилактики СД среди пациентов группы риска.

Метформин и ожирение

Согласно данным ВОЗ (2008), около 35% взрослых людей во всем мире страдают от ожирения или избыточной массы тела (ИМТ >25 кг/м 2 ). В частности в Российской Федерации от избыточной массы тела страдают 29,8% женщин и 18,4% мужчин. Это примерно четвертая часть населения, которая подвержена высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений углеводного обмена.

Выбор лекарственных препаратов для снижения массы тела крайне скуден, и в их число формально не входит. Однако в целом ряде исследований показано, что на фоне приема данного препарата наблюдается достоверное снижение массы тела. Так, в метаанализе 31 исследования, проведенного с 1966 по 2006 г. и включившего суммарно данные 4570 пациентов, прием метформина приводил к снижению ИМТ в среднем на 5,3% при средней продолжительности приема 1,8 года .

Отчасти способность метформина снижать массу тела обусловлена увеличением плазменных уровней ГПП-1 на фоне его приема. Kappe и соавт. показали, что улучшает секрецию ГПП-1 L-клетками in vitro, поэтому в плазме пациентов, длительно получающих , как правило, отмечаются повышенные уровни ГПП-1 .

Кроме того, есть данные о том, что способствует более здоровому распределению жировой клетчатки в организме, в первую очередь снижая долю висцерального жира . Лечение ожирения является одной из наиболее привлекательных для клинициста областей применения метформина, что подтверждает повсеместная практика назначения препарата для снижения массы тела off-label.

Метформин и рак

В ряде доклинических и клинических исследований, связанных с применением метформина, было задокументировано снижение уровня онкологической смертности, что привело к волне интереса к антионкогенным свойствам препарата.

В частности интересен метаанализ 47 независимых исследований и 65 540 случаев рака у пациентов с СД2. Согласно его результатам, на фоне приема метформина риск развития рака любой локализации снижался на 31% [суммарный относительный риск 0,69; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,52-0,90], общая смертность от рака снижалась на 34% (суммарный относительный риск - 0,66, 95% ДИ 0,54-0,81; I 2 =21%) .

Способность метформина снижать уровень инсулина в крови, вероятно, играет ключевую роль в его противоопухолевой активности, так как инсулин обладает митогенным эффектом, а для опухолевых клеток характерны высокие уровни рецептора к инсулину, что указывает на потенциальную чувствительность к анаболическим свойствам данного гормона. Кроме того, у метформина есть прямые инсулиннезависимые противоопухолевые эффекты: на фоне его приема увеличиваются соотношение фосфоинозитол3-киназа/mTOR (mammalian target of rapamycin - протеинкиназа серин-треониновой специфичности), экспрессия транспортера органического катиона-1/2/3, экспрессия LKB 1 (liver kinase B 1), экспрессия TSC 2 (Tuberous Sclerosis Complex 2).

Применение метформина у лиц с онкологическими заболеваниями является перспективным направлением развития современной науки, однако требуются дальнейшие исследования в этой области.

Метформин и хроническая болезнь почек

Пациенты с СД и хронической болезнью почек (ХБП) требуют особого внимания в связи с изменением фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств и многократно увеличивающимся на этом фоне риском гипогликемии. Проблема заключается и в том, что чаще всего данные пациентов с ХБП исключаются из исследований, поэтому информация о безопасности и эффективности лекарственных препаратов у данной категории пациентов чаще всего отсутствует.

Ранее считалось, что категорически противопоказан пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<60 мл/мин) в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако в настоящее время это противопоказание пересмотрено, и, согласно новым данным, может назначаться пациентам с СД и ХБП при СКФ>30 мл/мин (по версии некоторых авторов, >45 мл/мин). А вот при использовании препаратов сульфонилмочевины, глинидов и инсулина у данной категории пациентов следует быть крайне осторожными в связи с высоким риском развития гипогликемии .

Так, в актуальных британских рекомендациях допускается использование метформина в качестве препарата выбора у лиц с СКФ>30 мл/мин, но при условии частого мониторинга функции почек и коррекции дозы метформина. Канадская диабетическая ассоциация в своих рекомендациях ограничивает дозу метформина для лиц с СКФ 30-60 мл/мин до 850 мг/день .

Таким образом, не подлежит сомнению, что при умеренном снижении функции почек может и должен оставаться препаратом выбора у пациентов с СД2.

Метформин и кардиоваскулярные исходы

Сердечно-сосудистые заболевания продолжают занимать лидирующее положение в структуре смертности пациентов с СД2.

Исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) стало первым, в котором было показано улучшение клинических исходов у пациентов с СД на фоне приема метформина. В нем приняли участие 5102 пациента, которые наблюдались более 20 лет. Согласно полученным результатам, у лиц с избыточной массой тела снижал риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов на 32%, число смертей, связанных с диабетом, - на 42% и общую смертность - на 36% . Даже спустя 10 лет после завершения основного этапа исследования у пациентов, получавших , риск развития ассоциированных с диабетом клинических исходов был ниже на 21%, инфаркта миокарда - на 33%, смерти от любых причин - на 27% .

Кардиопротективное действие метформина, вероятно, обусловлено целым рядом эффектов, оказываемых препаратом на сердечную мышцу и сосудистую стенку.

Положительное влияние метформина на эндотелиальную функцию нашло подтверждение в нидерландском исследовании 2013 г., согласно результатам которого прием препарата достоверно снижал уровень таких повреждающих факторов, как , sVCAM-1, тканевой активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена-1, растворимый Е-селектин, С-реактивный белок, и снижал сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность на 34% . В эксперименте на животных моделях было показано, что улучшает метаболизм в сердечной мышце (нормализуя соотношение окисляемых жирных кислот к глюкозе) .

Еще совсем недавно не вызывало сомнений, что категорически противопоказан лицам с хронической сердечной недостаточностью в связи с высоким риском развития лактатацидоза. Однако данные недавнего метаанализа, включившего 9 исследований и 34 000 пациентов, свидетельствуют о том, что это противопоказание может быть пересмотрено. Согласно его результатам, достоверно снижает уровень смертности у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с препаратами сульфонилмочевины .

Метформин и повышение уровня печеночных трансаминаз

Неалкогольный стеатогепатит (неалкогольная жировая болезнь печени, жировой гепатоз) занимает центральное место в структуре патологии печени у лиц с метаболическими нарушениями и диагностируется почти у 1/3 взрослого населения в развитых странах. У пациентов с СД2 жировой гепатоз развивается примерно в 4 раза чаще, чем в общей популяции .

Ключевую роль в патогенезе стеатогепатита играет инсулинорезистентность, именно поэтому в основе его лечения, помимо модификации образа жизни, лежит назначение препаратов, повышающих чувствительность клеток к инсулину. Среди практикующих эндокринологов существует пагубная практика отмены метформина даже при незначительном превышении нормы уровней АЛТ и АСТ, что с точки зрения гепатолога категорически неверно. Как правило, при жировом гепатозе наблюдается небольшое повышение печеночных трансаминаз - до 3 норм, до этого уровня использование метформина в управлении СД2 не только допустимо, но и необходимо для лечения неалкогольного стеатогепатита .

Метформин пролонгированного высвобождения - новые технологии в клинической практике

До недавнего времени очевидные преимущества метформина частично нивелировались высокой частотой развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, что приводило к отказу от приема препарата. Это послужило поводом для разработки новой лекарственной формы - метформина замедленного высвобождения (extended-release).

Для того чтобы обеспечить всасывание препарата преимущественно в верхних отделах пищеварительного тракта, в таблетке метформина пролонгированного действия была использована система "гель внутри геля" (GelShield Diffusion System). содержится в гранулах гидрофильного полимерного матрикса внутренней фазы, которые распределены внутри наружного полимерного матрикса (рис. 4).

После попадания в желудок верхний гелевый слой впитывает влагу и набухает, в то время как гранулы, содержащие активное вещество, постепенно диффундируют через гелевый барьер, что обеспечивает дозированное высвобождение препарата в верхние отделы кишечника. Более ровный профиль действия с увеличением T max (время достижения максимальной концентрации препарата в крови) до 7 ч приводит к снижению частоты развития побочных эффектов на старте терапии с 19,83% случаев при использовании обычных форм метформина до 9,23% случаев при использовании новой формы метформина замедленного высвобождения (р=0,04) . Кроме того, в этом случае можно принимать препарат 1 раз в день, что существенно повышает приверженность терапии.

Однако следует иметь в виду и предупреждать пациентов, что неактивная часть таблетки метформина замедленного высвобождения выводится в неизмененном виде. Иначе это может привести к ошибочным выводам и немотивированному отказу от использования данной лекарственной формы.

Сахароснижающий эффект метформина пролонгированного действия сравним с таковым у метформина немедленного высвобождения. В двойном слепом рандомизированном исследовании, в рамках которого пациенты с недавно диагностированным СД2 получали обычную форму метформина или пролонгированного действия в течение 24 нед, пролонгированного высвобождения снижал HbA 1c немного сильнее (-1,06%), чем форма препарата немедленного высвобождения .

Метформин пролонгированного высвобождения и триглицериды: есть ли проблема?

В ряде исследований было показано ухудшение показателей липидного обмена в виде небольшого повышения уровня триглицеридов на фоне приема метформина замедленного высвобождения при отсутствии значительного влияния на уровень общего холестерина, ЛПНП или ЛПВП (см. таблиц у) .Основной механизм и клиническая значимость повышения уровня триглицеридов на фоне лечения метформином пролонгированного действия до сих пор не определены.

Однако, как показано в таблиц е, динамика уровня триглицеридов на фоне приема препарата замедленного действия незначительна, а в исследовании S. Schwartz и соавт. (2006) носит положительный характер.

Заключение

Метформин в течение многих лет является неотъемлемым компонентом терапии СД2, занимая центральное место во всех актуальных клинических рекомендациях по его лечению.

Метформин пролонгированного высвобождения, обладая всеми преимуществами обычной формы препарата, лишен значительной части его недостатков. На фоне его приема отмечаются снижение частоты побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и улучшение приверженности лечению. Сведения о том, что на фоне приема пролонгированной формы препарата повышается уровень триглицеридов, противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Александр Сергеевич Аметов - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов

Место работы: ГБОУ ДПО "Российская медицинская академия последипломного образования" Минздрава России, Москва

e-mail: [email protected]

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 226-246.

4. Maida A., Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates theincretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-(alpha) in mice // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54, N 2. - P. 339-349.

5. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. -2012 June. - Vol. 35, N 6. - P. 1364-1379.

6. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014 American Diabetes Association doi: 10.2337/dc14-S014 // Diabetes Care. -2014 Jan. - Vol. 37, suppl. 1. - P. S14-S80.

7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - 6- йвып. - М., 2013.

8. Ratner R.E., Christophi C.A., Metzger B.E. et al., Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of diabetes in women with a history of gestational diabetes: effects of metformin and lifestyle interventions // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 4774-4779.

9. Diabetes Prevention Program Research Group. The 10year cost-effectiveness of lifestyle intervention or metformin for diabetes prevention: an intent-to-treat analysis of the DPP/DPPOS // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 723-730.

10. Krentz A.J. Management of type 2 diabetes in the obese patient: current concerns and emerging therapies // Curr. Med. Res. Opin. - 2008. - Vol. 24. N 2. - P. 401-417.

11. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells // J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 48, N 3. - P. 322-332.

12. Kurukulasuriya R., Banerji M.A., Chaiken R., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. A315.

13. Gandini S., Puntoni M., Heckman-Stoddard B.M. et al. Metformin and Cancer Risk and Mortality: A Systematic Review and Meta-analysis Taking into Account Biases and Confounders // Cancer Prev. Res. (Phila.). - 2014. - Vol. 7, N 9. - P. 867-885.

14. Ioannidis I. Diabetes treatment in patients with renal disease: Is the landscape clear enough? // World J. Diabetes. - 2014 Oct 15. - Vol. 5, N 5. - P. 651-658. doi: 0.4239/wjd.v5.i5.651.

15. Inzucchi S.E., Lipska K.J., Mayo H. et al. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review // JAMA. - 2014. - Vol. 312, N 24. - P. 2668-2675.

16. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - P. 854-865.

17. МельниковаО. Г. Британскоепроспективноеисследованиесахарногодиабета (UKPDS) - результаты 30- летнегонаблюдениябольныхсахарнымдиабетом 2 типа // Сахар. диабет. - 2008. - № 4. - С. 90-91.

18. Jager J., Kooy A., Schalkwijk C. et al. Long-term effects of metformin on endothelial function in type 2 diabetes: a randomized controlled trial // J. Intern. Med. - 2014 Jan. - Vol. 275, N 1. - P. 59-70.

19. Benes J., Kazdova L., Drahota Z. et al. Effect of metformin therapy on cardiac function and survival in a volume-overload model of heart failure in rats // Clin. Sci. (Lond.). - 2011. - Vol. 121. - P. 29-41.

20. Eurich D.T., Weir D.L., Majumdar S.R. et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients // Circ. Heart Fail. - 2013 May. - Vol. 6, N 3. - P. 395-402.

21. Cohen J.C., Horton J.D., Hobbs H.H. Human fatty liver disease: old questions and new insights // Science. - 2011. - Vol. 332. - P. 1519-1523.

22. Буеверов А.О. Безопасность метформина с точки зрения гепатолога // Ожирение и метаболизм. - 2010. - Вып. 2. - С. 73-76.

23. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A. et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20, N 4. - P. 565-572.

24. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 759-764.

25. Fujioka K., Brazg R.L., Raz I. et al. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin (glucophage(registered trademark) XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: Results from two double-blind, placebo-controlled studies // Diabetes Obes. Metab. - 2005. - Vol. 7, N 1. - P. 28-39.

26. Schwartz S., Fonseca V., Berner B. et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, N 4. - P. 759-764.

27. Fujioka K., Pans M., Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation // Clin. Ther . - 2003. - Vol . 25, N 2. - P . 515-529.

Резюме

Метформин относится к группе бигуанидов. Он повышает чувствительность тканей к инсулину и снижает уровень сахара в крови. Имеются опасения, что прием метформина может приводить к развитию лактат-ацидоза у пациентов, которым выполняют диагностические процедуры, требующие введения йодосодержащих контрастных веществ, и у пациентов, имеющих почечную или сердечную недостаточность. В многочисленных исследованиях был выполнен обзор данных, на которых базируются подобные опасения, в результате чего был сделан вывод, что метформин редко является причиной лактат-ацидоза. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с введением контрастных веществ, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков.

Ключевые слова

Метформин, лактат-ацидоз, риск.

Метформин, препарат из группы бигуанидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, угнетает протекание глюконеогенеза в печени и, как следствие этого, понижает уровень сахара в крови. Он может быть назначен в комбинации с любым другим пероральным противодиабетическим средством и с инсулином. Для него характерен малый период полувыведения — около 6 ч; 90 % препарата выводится почками в течение 24 ч. При применении метформина существуют те же опасения, что и при использовании его бигуанидного предшественника — фенформина: у последнего была обнаружена сильная взаимосвязь с развитием лактат-ацидоза, в связи с чем в 1978 г. он был запрещен для клинического применения .

Среди врачей сформировалось мнение, что метформин вызывает лактат-ацидоз у пациентов с диабетом или почечной дисфункцией. Поэтому возможность его применения у пациентов с сердечными заболеваниями во время внутривенного или внутриартериального введения контрастных веществ, а также у пациентов с сердечной недостаточностью является спорной. Во многих протоколах катетеризации сердца оговорено, что метформин должен быть отменен за 48 ч до и в течение 48 ч после любого планового диагностического или лечебного вмешательства. У пациентов, которые не прекратили прием метформина, вмешательство часто выполняют с отсрочкой, что ухудшает ожидаемые от него результаты.

Метформин не обладает нефротоксичным действием и не взаимодействует с йодосодержащими контрастными веществами. Рекомендации по отмене этого препарата основаны на существовании теоретического риска развития лактат-ацидоза у пациентов, предрасположенных к острому нарушению функции почек, после введения контрастных веществ. В этом случае возможно накопление метформина, который может повысить концентрацию молочной кислоты в плазме крови. Однако насколько верифицирована эта концепция?

Риски, связанные с прекращением приема метформина

Наличие гипергликемии само по себе может быть вредным во время выполнения достаточно тонких коронарных и каротидных вмешательств . В дополнение к этому не были проведены специальные исследования, направленные на оценку долговременных эффектов «гипергликемии отдачи» у пациентов после временного прекращения приема метформина. Однако нужно отметить, что последствия прекращения приема метформина сроком на 1-2 недели были изучены в рамках Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета), в которой 3234 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе были случайно распределены к приему плацебо, метформина или модификации стиля жизни; период наблюдения составил в среднем 2,8 года . Было выяснено, что в этот период времени вероятность развития диабета (определяемого по нарушению перорального теста толерантности к глюкозе) увеличивалась на 50 % в группе с метформином по сравнению с плацебо-группой, хотя различия и не достигали статистической значимости (p = 0,098).

Риски, связанные с продолжением приема метформина

Лактат-ацидоз у пациентов без сахарного диабета развивается при наличии инфекций, рака, печеночной и почечной недостаточности и при отсутствии коррекции этих заболеваний всегда ведет к летальному исходу. Факторы риска развития лактат-ацидоза во многом являются сходными и независимыми от диабетического статуса. Факторы риска, предрасполагающие к развитию лактат-ацидоза:

— возраст > 80 лет;

— тканевая гипоксия;

— снижение сердечного выброса;

— дыхательная недостаточность;

— печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность;

— сепсис;

— хирургическое вмешательство;

— интоксикация этанолом;

— диабетический кетоацидоз;

— голодание/пониженное питание;

— синдром укороченной тонкой кишки (еюно-илеальный анастомоз, резекция тонкой кишки);

— антиретровирусная терапия;

— высокие дозы (намеренное завышение дозы) метформина > 2 г/день.

Метформин был разрешен к применению в США в мае 1995 г., и в течение последующих 12 месяцев в Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration (FDA)) поступили сообщения о развитии лактат-ацидоза у 66 пациентов, получавших метформин. У 47 пациентов диагноз был установлен на основе повышения концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), в соответствии с принятыми критериями диагностики лактат-ацидоза . Из них у 43 пациентов присутствовал один или больше фактор риска развития лактат-ацидоза: у 30 наблюдались заболевания сердца (18 страдало от сердечной недостаточности), у 13 присутствовала почечная недостаточность (причем 2 пациентам выполняли гемодиализ). У 3 пациентов наблюдалась хроническая обструктивная болезнь легких, 8 пациентов были в возрасте старше 80 лет. Лишь у 4 из 47 пациентов не было обнаружено видимых факторов риска развития лактат-ацидоза на момент начала терапии метформином; все они выздоровели от лактат-ацидоза. После получения этих данных связь между приемом метформина и лактат-ацидозом вызвала значительные противоречия, основываясь главным образом на единичных сообщениях, с частотой, оцениваемой в настоящее время как 2-5 случаев на 100 000 пациенто-лет .

Частота развития лактат-ацидоза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была одинаковой среди пациентов, принимавших и не принимавших метформин, после исключения факторов риска, связанных с развитием лактат-ацидоза . Смертность среди пациентов с лактат-ацидозом, приписываемым приему метформина, составляет примерно 40 % и связана, по-видимому, с сердечной недостаточностью. Создается впечатление, что в большинстве случаев метформин не был изначальной причиной лактат-ацидоза, но мог вносить вклад в увеличение его тяжести. Этио-логия лактат-ацидоза является достаточно сложной и, как полагают, связана со сдвигом внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала с аэробного на анаэробный механизм, что приводит к внутриклеточной продукции лактата .

Было выполнено интересное ретроспективное исследование, в рамках которого попытались ответить на вопрос, учитывались ли при назначении метформина опубликованные в литературе противопоказания и соблюдались ли требуемые меры предосторожности . Было обнаружено, что врачи (предположительно осведомленные о потенциальной способности метформина вызывать лактат-ацидоз) редко точно следовали инструкциям и назначали метформин пациентам с заболеваниями, которые потенциально могли повлечь за собой развитие лактат-ацидоза. Несмотря на этот «минус», случаи лактат-ацидоза отмечены не были. В другом аналогичном исследовании, выполненном в Шотландии и включавшем 1847 пациентов, принимавших метформин, назначение препарата шло вразрез с инструкциями у 24,5 % пациентов, но, несмотря на это, лактат-ацидоз в течение 30 месяцев наблюдения развился только у 1 пациента, который умер от сердечной недостаточности.

Метформин и сердечная недостаточность

Диабет является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с сердечной недостаточностью и обусловливает более плохой прогноз . Метформин «противопоказан» при сердечной недостаточности в связи с наличием теоретического риска развития лактат-ацидоза, несмотря на то, что соответствующие длительные исследования выполнены не были. С другой стороны, в литературе, посвященной сердечной недостаточности, накоплено значительное количество данных, подтверждающих безопасность метформина. Результаты больших ретроспективных анализов регистров свидетельствуют о том, что, как это ни парадоксально, метформин является единственным противодиабетическим средством, который снижает заболеваемость (снижение частоты повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности) и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью, включая пожилых пациентов . Более того, ни одного случая лактат-ацидоза в этих исследованиях отмечено не было.

Был предложен механизм, который мог бы объ-яснить наблюдаемые улучшения. В модели сердечной недостаточности у мышей было показано, что кардиопротективные свойства метформина не зависят от его гипогликемических эффектов и опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы .

Недавно было предпринято пилотное исследование, чтобы оценить возможность проведения крупного рандомизированного контролируемого исследования с конечными точками, направленными на оценку безопасности назначения метформина при сердечной недостаточности. Рандомизационный план предусматривал назначение либо метформина в дозе 1500 мг/день, либо сравнимого плацебо в течение 6 месяцев. В результате в исследование не удалось набрать пациентов, поскольку все 58 пациентов, проходивших скрининг, были исключены из исследования. Основные причины исключения из исследования сводились к использованию инсулина, наличию уровня гликозилированного гемоглобина < 7 % и приему высоких доз метформина. Пилотное исследование было прервано, а шансы на проведение крупного исследования стали почти безнадежными.

Много вопросов возникает также в отношении правомочности «противопоказаний» к назначению метформина у пациентов с диабетической кардиомиопатией, основанных на устаревших и неподтвержденных опасениях относительно способности данного препарата вызывать лактат-ацидоз .

Данные о безопасности

Чтобы снизить напряженность вокруг безопасности метформина, фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb (Нью-Йорк, США) инициировала проведение большого исследования COSMIC (the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional approach — Сравнительное исследование безопасности метформина и других противодиабетических средств) длительностью 1 год, в рамках которого сравнили лечение метформином и «обычную терапию» другими противодиабетическими средствами. В результате не было обнаружено различий в безопасности между 7227 пациентами, принимавшими метформин, и 1505 пациентами, принимавшими «обычную терапию». Ни в одной из групп не развился лактат-ацидоз .

В двух больших, независимых от фармацевтических компаний клинических исследованиях были получены очень впечатляющие доказательства безопасности и эффективности метформина. Во-первых, в рамках крупного исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study — Проспективное исследование диабета в Великобритании) субпопуляция из 753 пациентов с избыточным весом была рандомизирована либо к лечению традиционным методом, включающим только лишь диету (n = 342), либо к интенсивному гликемическому контролю с помощью метформина (n = 411). Метформин продемонстрировал большую эффективность в отношении снижения частоты развития связанных с диабетом конечных точек, включая макрососудистые осложнения, без негативного влияния на безопасность как в данной рандомизированной когорте, так и во всей популяции исследования UKPDS (n = 4075) в течение медианы времени наблюдения 10,7 года . Следует отметить, что метформин приводит также к снижению массы тела, что оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистые риски у пациентов с диабетом и ожирением . Безопасность и эффективность метформина была подтверждена Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета) (n = 2155) , в рамках которой было показано, что данный препарат снижает риск развития сахарного диабета на 31 % по сравнению с плацебо.

Не так давно были опубликованы результаты метаанализа Cochrane, в котором была изучена частота фатальных и нефатальных случаев лактат-ацидоза при использовании метформина по сравнению с плацебо и другими видами сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа . В обоб-щенных данных из 206 сравнительных и когортных исследований не было обнаружено случаев фатального или нефатального лактат-ацидоза в расчете на 47 846 пациенто-лет в группе с метформином и 38 221 пациенто-год в группе без метформина. Исследователи пришли к выводу, что данные проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований не подтверждают тот факт, что назначение метформина связано с повышением риска развития лактат-ацидоза.

Несмотря на результаты контролируемых исследований, анализов регистров и метаанализов, представления о риске развития метформин-обусловленного лактат-ацидоза прочно вошли в нашу жизнь благодаря отдельным опубликованным сообщениям и типичным указаниям в руководствах, выпущенных крупными профессиональными ассоциациями (табл. 1).

В одном из недавно завершенных обзоров подобных отдельных сообщений было показано, что подавляющее большинство метформин-ассоциированных случаев лактат-ацидоза (особенно фатальных) было связано скорее с наличием сопутствующих заболеваний или с тем, что пациенты с сахарным диабетом склонны к развитию серьезных медицинских осложнений, которые могут приводить к развитию лактатацидоза, нежели с приемом самого метформина . Еще в одном обзоре, посвященном анализу всех случаев лактат-ацидоза, развившихся после внутривенного введения контраста, указывалось на наличие у пациентов плохой функции почек или других противопоказаний для применения метформина . Отсутствие у этих пациентов корреляции между содержанием лактата и метформина в плазме крови также указывало на «невиновность» метформина . У подобных пациентов нужно еще раз тщательно взвесить необходимость введения контраста и в случае принятия положительного решения использовать режим агрессивной гидратации организма, чтобы минимизировать риск развития контраст-индуцированной нефропатии.

Выводы

При анализе большого клинического опыта применения метформина было выяснено, что реальное количество подтвержденных случаев метформин-ассоциированного лактат-ацидоза было весьма небольшим. Причинная связь является слабой и своим появлением обязана случаям завышения дозы метформина. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков. Кумуляция метформина в случаях почечной недостаточности может увеличивать риск развития лактат-ацидоза в группах пациентов с высоким риском — например, у пожилых пациентов и тех, которые получают высокие дозы метформина ≥ 2 г/день. Риск развития лактат-ацидоза вследствие приема метформина у пациентов, которым выполняют катетеризацию сердца, не был определен; опубликованные исследования или данные из регистров на эту тему отсутствуют. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с контрастированием, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. Даже у пациентов с нарушением почечной функции причинная связь между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза является слабой. В связи со всем вышеперечисленным при назначении метформина предлагается использовать прагматический подход.

Финансовая поддержка: Совет по биомедицинским исследованиям (Biomedical Research Council (BRC)).

Конфликт интересов: не заявлен.

Заказчик и рецензирование: статья не заказывалась; внешнее рецензирование не выполнялось.

Перевод А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Postgrad. Med. J. — 2010. — 86. — 371-373

Список литературы

1. Dembo A.J., Marliss E.B., Halperin M.L. Insulin therapy in phenformin-associated lactic acidosis; a case report, biochemical considerations and review of the literature // Diabetes. — 1975. — 24. — 28e35.

2. Willfort-Ehringer A., Ahmadi R., Gessl A. et al. Neointimal proliferation within carotid stents is more pronounced in diabetic patients with initial poor glycaemic state // Diabetologia. — 2004. — 47. — 400e6.

3. Timmer J.R., Ottervanger J.P., de Boer M.J. et al. Hyperglycemia is an important predictor of impaired coronary flow before reperfusion therapy in ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — 999e1002.

4. Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 977e80.

5. Knowler W.C, Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 393e403.

6. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V. et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin // N. Engl. J. Med. — 1998. — 338. — 265e6.

7. Brown J.B., Pedula K., Barzilay J. et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998. — 21. — 1659e63.

8. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 1. — CD002967.

9. Kreisberg R.A., Wood B.C. Drug and chemical-induced metabolic acidosis // Clin. Endocrinol. Metab. — 1983. — 12. — 391e411.

10. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162. — 434e7.

11. Emslie-Smith A.M., Boyle D.I., Evans J.M. et al. Contraindications to metformin therapy in patients with type 2 diabetes — apopulation-based study of adherence to prescribing guidelines // Diabet. Med. — 2001. — 18. — 483e8.

12. Tang W.H. Glycemic control and treatment patterns in patients with heart failure // Curr. Cardiol. Rep. — 2007. — 9. — 242e7.

13. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. — 2007. — 33. — 497.

14. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. Thiazolidine-diones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study // Circulation. — 2005. — 111. — 583e90.

15. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S. et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure // Circ. Res. — 2009. — 104. — 403e11.

16. Eurich D.T., Tsuyuki R.T., Majumdar S.R. et al. Metformin treatment in diabetes and heart failure: when academic equipoise meets clinical reality // Trials. — 2009. — 10. — 12.

17. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? // BMJ. — 2007. — 335. — 508e12.

18. McCormack J., Johns K., Tildesley H. Metformin’s contraindications should be contraindicated // CMAJ. — 2005. — 173. — 502e4.

19. Cryer D.R., Nicholas S.P., Henry D.H. et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 539e43.

20. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854e65.

21. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond.). — 2008. — 32. — 61e72.

22. Stades A.M., Heikens J.T., Erkelens D.W. et al. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports // J. Intern. Med. — 2004. — 255. — 179e87.

23. McCartney M.M., Gilbert F.J., Murchison L.E. et al. Metformin and contrast media: a dangerous combination? // Clin. Radiol. — 1999. — 54. — 29e33.

24. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations // Drug Saf. — 1999. — 20. — 377e84.

25. National Institute for Health and Clinical Excellence. Quick reference guided the management of type 2 diabetes, 2008. Available at http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66/ (accessed 23 July 2009).

26. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. — 2006. — 113. — e166e286.

27. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2009 // Diabetes Care. — 2009. — 32(Suppl. 1). — S13e61.

28. Thomsen H.S., Morcos S.K. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee // Eur. Radiol. — 1999. — 9. — 738e40.

КАТЕГОРИИ