Волосатоклеточный лейкоз — прогноз, симптомы, методы лечения. Волосатоклеточный лейкоз: симптомы, диагностика, лечение, прогноз Волосатоклеточный лейкоз прогноз

Волосатоклеточный лейкоз - это хроническое В-клеточное лимфопролиферативное клональное заболевание, сопровождающееся появлением циркулирующих в крови лимфоидных клеток с характерными цитоплазматическими выростами («волосатые» клетки) и проявляющееся индолентным, но неуклонно прогрессирующим течением с развитием панцитопении, спленомегалии и рецидивирующих инфекций. Заболевание впервые описано под названием лейкемический ретикулоэндотелиоз В. Bouroncle и соавт. в 1958 г.

Волосатоклеточный лейкоз - редкий тип индолентных (вялотекущих) В-клеточных лейкозов, что составляет около 2% всех лимфоидных лейкозов. В США ежегодно диагностируют от 600 до 800 пациентов с волосатоклеточным лейкозом, средний возраст больных составляет 55 лет, мужчины болеют значительно чаще (в 4-5 раз) женщин. В африканско-азиатской и, особенно, японской популяции встречаемость волосатоклеточного лейкоза чрезвычайно низкая.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Выделяют классическую и вариантную формы волосатоклеточного лейкоза.

При классической (индолентной) форме волосатоклеточного лейкоза начало заболевания незаметное, 20% больных не имеют клинических проявлений на момент постановки диагноза. Однако чаще всего выявляются спленомегалия (у 72-86% больных) и панцитопения. Анемию различной степени тяжести выявляют более чем у 70% пациентов. Тромбоцитопения ниже 100х109/л встречается у 53%, а у 32-39% пациентов выявляются агранулоцитоз и моноцитопения. В периферической крови у 85-90% больных обнаруживаются волосатые лимфоциты в различном количестве.

Почти у трети пациентов имеются выраженная слабость и симптомы оппортунистических инфекций. Отмечаются частые инфекции, вызванные Mycobacterium kansasii, грибами рода Aspergillus, Cryptococcus, простейшими Pneumocysti scarinii, а также легионеллой, токсоплазмой или листерией. У небольшой части больных возможны боли в левом подреберье в связи со спленомегалией и повышенная кровоточивость вследствие тромбоцитопении.

Показана значительно более высокая частота возникновения вторичных злокачественных опухолей у больных волосатоклеточным лейкозом. До 20% больных имеют сопутствующую гепатомегалию, а некоторые - и периферическую лимфаденопатию (до 10%).

Нейролейкемия и экстранодальные поражения нехарактерны для пациентов с волосатоклеточным лейкозом, кроме поражения печени. Волосатоклеточный лейкоз часто ассоциируется с другими системными иммунологическими заболеваниями, включающими склеродермию, полимиозит, узелковый полиартериит, макулопапулезный эритематоз, гангренозную пиодермию, а также с парапротеинемией, системным мастоцитозом.

Вариантная форма волосатоклеточного лейкоза (лейкемическая) выделена в 1980 г. J. Cawley и соавт., ее также упоминали другие авторы под названием «пролимфоцитарный вариант волосатоклеточного лейкоза». Эта форма встречается у 10-20% больных, характеризуется наличием в крови лимфоцитоза до 50х109/л, без моноцитопении, отсутствием антигенов СD25 и СD103.

В работе Л.С. Аль-Ради и А.В. Пивника вариантная форма волосатоклеточного лейкоза отмечена у 42 из 160 пациентов волосатоклеточного лейкоза (26,3%). По морфологии клетки вариантного волосатоклеточного лейкоза менее зрелые и напоминают пролимфоциты, а реакция на тартратрезистентную кислую фосфатазу чаще негативна, отмечаются резистентность к стандартной терапии и плохой прогноз. Вариантный волосатоклеточного лейкоза ассоциируется с более агрессивным течением болезни и может не отвечать на стандартную терапию волосатоклеточного лейкоза. В классификации ВОЗ 2008 г. вариантный волосатоклеточный лейкоз представлен отдельно от классического волосатоклеточного лейкоза, что подчеркивает его биологическую индивидуальность.

Японский вариант волосатоклеточного лейкоза характеризуется лейкоцитозом 10-15х109/л, нет моноцитопении, в крупных широкоплазменных с крупным ядром лейкемических клетках мало кислой фосфатазы. Стадирование заболевания не разработано.

ДИАГНОСТИКА
При обследовании пациента с волосатоклеточным лейкозом обращается особое внимание на пальпируемое увеличение селезенки, печени и лимфатических узлов (хотя лимфаденопатия не является обычным признаком волосатоклеточного лейкоза). Назначается клинический анализ крови с лейкоцитарной формулой, уточняется уровень сывороточной лактатдегидрогеназы, креатинина, наличие вируса гепатита В (увеличенный риск вирусной реактивации при использовании режимов иммунотерапии с ритуксимабом).

Лейкозные клетки колеблются в размерах от маленьких к средним, имеют округлое, овальное или зубчатое ядро с четкими границами. Морфологически клетки волосатоклеточного лейкоза в крови по структуре ядра напоминают моноциты и имеют характерные цитоплазматические выросты. Следует отметить, что «волосатые» лимфоциты встречаются и при других заболеваниях (например, лимфоме маргинальной зоны селезенки). В костном мозге клетки волосатоклеточного лейкоза содержат широкую бледно-голубую цитоплазму. Это привело к появлению еще одного названия для «волосатой» клетки - «глазунья» («fried egg»). Цитохимически выявляется яркая диффузная реакция на кислую фосфатазу, не подавляемая натрия тартратом. При изучении образцов биопсии костного мозга выявляют волосатоклеточные инфильтраты с увеличенным количеством ретикулиновых волокон и трудностью аспирации костного мозга, что часто приводит к «сухой пункции». У некоторых пациентов с волосатоклеточным лейкозом может быть гипоцеллюлярный костный мозг; это важно распознать, чтобы избежать ошибочного диагноза апластической анемии. Выявление миелофиброза явилось основанием для появления одного из прежних названий заболевания - лимфоидный миелофиброз. При гистологическом исследовании ткани селезенки выявляются атрофия белой пульпы и опухолевая инфильтрация красной пульпы («кровяные озера»).

При иммунофенотипическом анализе циркулирующие «волосатые» клетки классического волосатоклеточного лейкоза определяются как В-клетки, экспрессирующие антигены CD5-, CD10-, CD11c+ (ярко), CD20+ (ярко), CD22+ (ярко), CD25+ (ярко), CD103+, CD123+ (ярко), циклин D1+, аннексин A1+, но не CD21 и CD5, выявление которых свойственно для других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний. Иммунофенотип вариантного волосатоклеточного лейкоза: CD25-, СD103-, аннексин А1-. В большинстве случаев волосатоклеточного лейкоза (80-90%) определяются гены вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина (IGHV) с соматической гипермутацией, при этом немутированный статус lGHV ассоциируется с первичной рефрактерностью к монотерапии аналогами пуриновых нуклеозидов и с более быстрой прогрессией.

У большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом выявлена мутация V600E гена BRAF, которая отсутствует во всех остальных случаях В-клеточного лейкоза или лимфомы, а также в случаях вариантного волосатоклеточного лейкоза и в небольшой группе случаев классического волосатоклеточного лейкоза с реаранжировкой VH4-34 в гене IGHV. Мутация V600E гена BRAF может быть полезна при дифференциальной диагностике волосатоклеточного лейкоза и других лимфопролиферативных заболеваний, а также служить потенциальной мишенью для терапии. Следует отметить, что мутации BRAF присутствуют также в 50% опухолей меланомы, 40% папиллярно-тиреоидных опухолей, 30% опухолей яичников, 10% колоректальных опухолей и 10% опухолей простаты.

ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ
Лучшим подходом для бессимптомных пациентов является тщательное наблюдение («наблюдай и жди») до появления показаний: выраженной симптоматики с истощающей утомляемостью, физическим дискомфортом из-за спленомегалии и/или цитопении. До 10% больных волосатоклеточным лейкозом никогда не нуждаются в терапии. Лечение назначают больным с тяжелой нейтропенией (абсолютное число нейтрофилов менее 1х109/л), анемией (уровень гемоглобина от 80 до 100 г/л), тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 50х109/л), рецидивирующими тяжелыми инфекциями, аутоиммунными проявлениями. Оптимальный подход в случае вариантного волосатоклеточного лейкоза остается неуточненным.

Целью лечения волосатоклеточного лейкоза является достижение полной ремиссии (ответа), которая определяется как нормализация клинического анализа крови (гемоглобин более 120 г/л, абсолютное число нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100 000/мкл), отсутствие клеток волосатоклеточного лейкоза при морфологической оценке биоптата костного мозга или мазка периферической крови, разрешение органомегалии при физикальном обследовании, отсутствие симптомов заболевания. При частичной ремиссии не выявляется цитопении и «волосатых» лимфоидных клеток в периферической крови, а также уменьшения органомегалии и степени инфильтрации костного мозга не менее чем на 50%. Полная эрадикация минимальной остаточной болезни не является целью лечения волосатоклеточного лейкоза.

В связи с риском, ассоциированным с гемотрансфузиями, и возможностью современных химиотерапевтических препаратов индуцировать длительную ремиссию, считается показанным начинать лечение в таких случаях как можно раньше. Спленэктомия как исторически самое первое лечение, активно применявшееся до начала 80-х гг. ХХ века, увеличивает содержание всех клеток крови, но у половины пациентов возникает потребность продолжать системную терапию в срок до 8 мес (медиана) после спленэктомии в связи с прогрессированием цитопений. При вариантном волосатоклеточного лейкоза спленэктомия сохраняет свое значение в первой линии терапии, а также при неэффективности и непереносимости химиотерапии, выраженной спленомегалии (более 10 см ниже края реберной дуги) с инфарктом или разрывом селезенки ; у пожилых больных с высоким хирургическим риском возможна лучевая терапия на селезенку.

При ретроспективном анализе результатов спленэктомии у 30 больных обнаружено, что только у 6 (20%) из них после спленэктомии сохранялась многолетняя стойкая ремиссия длительностью от 10 до 24 лет (медиана 14 лет).Терапия интерфероном альфа стала первым эффективным методом лечения волосатоклеточного лейкоза и существенно улучшила качество жизни и выживаемость больных. Применение интерферона альфа в дозе 2 млн ЕД/м2 трижды в неделю в течение 12 мес приводит к частичной ремиссии у 30-70% пациентов, но полную ремиссию вызывает только у немногих - от 5 до 10%, в некоторых случаях - до 20% .

Способность двух новых пуриновых аналогов, 2"-деоксикоформицина и 2-хлородеоксиаденозина (кладрибин1) вызывать длительную полную ремиссию у большинства пациентов с волосатоклеточным лейкозом после единственного курса терапии революционизировала лечение этого заболевания . В настоящее время пентостатин в России еще не зарегистрирован. Применение пентостатина и кладрибина эффективно более чем у 90% больных, при этом полная ремиссия возникает у 41-90% пациентов, а частичная - у 5-25%. В исследовании G. Goodman и соавт. у 100% больных (n=207) получен эффект после единственного курса лечения кладрибином: 196 (95%) пациентов достигли полной ремиссии и 11 (5%) - частичной. Медиана длительности ответа была 98 мес (8-172 мес).

Рецидив случился у 37% случаев после первоначального ответа, среднее время до начала рецидива - 42 мес (8-118 мес). Среди пациентов с рецидивом, которые получали повторное лечение кладрибином (n=59), частота полного ответа составила 75%; медиана длительности второго ответа 35 мес. В дальнейшем в 20 случаях второго ответа (33%) развился второй рецидив, 10 пациентов опять подвергались лечению кладрибином (частота полного ответа составила 60%, медиана длительности ответа была 20 мес). Курс лечения состоит в непрерывной внутривенной инфузии кладрибина в течение 7 сут в дозе 0,09 мг/кг в сутки. Кладрибин в качестве монотерапии вызывает полный ответ у 80-98% пациентов; при этом медиана безрецидивной выживаемости или длительность ремиссии составляла 8 лет, 12-летняя общая выживаемость составляла 80-90%. 2-часовая внутривенная инфузия кладрибина в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) или подкожная болюсная инъекция в дозе 0,14 мг/кг в сутки в 1-5-й дни (или в 1-7-й дни) также эффективны, как и постоянная 7-дневная инфузия, и имеют сходный профиль токсичности.

В российском исследовании представлены данные наблюдения за 160 больными волосатоклеточным лейкозом со средней длительностью заболевания 5,8 года (от 1 года до 30 лет), перенесших спленэктомию и получивших лечение интерфероном альфа и кладрибином. Показано преимущество последовательного применения короткого (3-4 мес) курса интерфероном альфа и 1-недельного курса кладрибина, сочетающего высокую эффективность (88% полных ремиссий) и безопасность (отсутствие агранулоцитоза) у всех больных волосатоклеточным лейкозом. При анализе результатов долгосрочного наблюдения (12 лет) выявлена большая частота рецидивов при волосатоклеточном лейкозе у пациентов моложе 45 лет (34%) по сравнению с группой больных старше 45 лет (12%).

Пентостатин применяется в дозе 4 мг/м2 внутривенно болюсно или капельно каждые 2 нед, до достижения полной ремиссии, обычно 3-6 мес, но не более 12 мес. В III фазе рандомизированного межгруппового исследования оценки эффективности пентостатина в сравнении с интерфероном альфа у первичных пациентов с волосатоклеточным лейкозом (n=313) показана значительно более высокая частота полного ответа при применении пентостатина (76 против 11%) и безрецидивной выживаемости (не достигнута против 20 мес) после среднего периода наблюдения (57 мес) по сравнению с интерфероном альфа; 10-летняя безрецидивная выживаемость при лечении пентостатином составляла 65-70%; 10-летняя общая выживаемость - 80-90%; медиана безрецидивной выживаемости составила 16 лет. Эти благоприятные исходы наблюдались также и в тех исследованиях, где включались предлеченные пациенты или переход на пентостатин* был разрешен после неудачного первичного лечения интерфероном альфа.

Токсичность обоих препаратов, как и исходы, сопоставимы, хотя нейтропения 3-4-й степени чаще встречается при лечении кладрибином (наблюдалась у 65-85% пациентов), чем пентостатином (до 20%). Оба агента вызывают вторичный или последующий полный ответ в случае повторного лечения тем же препаратом пациентов с рецидивом после первичной терапии. Эти повторные ответы, как правило, длительные, хотя и становятся короче с каждым последующим лечением. Более того, терапия альтернативным аналогом пуринов вызывает сходную частоту второй ремиссии у пациентов с рецидивом после первичной терапии. Среди других пуриновых аналогов для лечения пациентов с волосатоклеточного лейкоза может быть эффективным флударабин в комбинации с циклофосфамидом, учитывая низкую токсичность этой программы.

Несмотря на высокую эффективность кладрибина, до 20% пациентов, преимущественно с вариантной формой заболевания с большим количеством циркулирующих «волосатых» клеток, а также больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией, являются рефрактерными к лечению этим препаратом, а многие могут умереть вследствие ятрогенно усиленной панцитопении. Этим пациентам показано лечение на основе моноклональных антител.

Так как молекула CD20 обычно весьма ярко экспрессируется у пациентов с волосатоклеточного лейкоза, она стала потенциальной целью для терапии. В нескольких исследованиях проводилась оценка монотерапии ритуксимабом у пациентов с рецидивом волосатоклеточного лейкоза после предыдущего лечения аналогами пуринов. Установлено, что ритуксимаб в качестве моноагента (в стандартной дозировке 375 мг/м2 еженедельно, 4 раза) имеет, в лучшем случае, умеренную активность в лечении рецидива волосатоклеточного лейкоза, поэтому дальнейшие исследования сконцентрированы на комбинированной

Терапии. В ретроспективном исследовании 18 предлеченных больных с рецидивом после монотерапии аналогами пуринов (1-6 линий лечения, в среднем 2) выявлено, что ритуксимаб в комбинации с пентостатином или кладрибином показал частоту полного ответа 89%. Полный ответ поддерживался у всех пациентов после медианы наблюдения в 36 мес. Расчетная частота 3-летнего рецидива при комбинированной терапии составила 7%. В II фазе исследования терапии кладрибином с последующим назначением ритуксимаба (8 еженедельных доз) у первичных пациентов с волосатоклеточныым лейкозом (n=36; из них у 5 - вариантный волосатоклеточный лейкоз) все пациенты достигли полного ответа . После среднего периода наблюдения 25 мес длительность полного ответа не была достигнута; рецидив у 1 пациента с вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Среди пациентов с классическим волосатоклеточным лейкозом, которые оценивались на предмет минимальной остаточной болезни, негативный статус минимальной остаточной болезни был продемонстрирован у 79% пациентов на основании проточной цитометрии и у 70% - на основании полимерной цепной реакции. Инфекции 3-4-й степени случились у 33% пациентов. В остальном режим переносился хорошо, не сообщалось о других негематологических проявлениях токсичности 3-4-й степени. Комбинация другого аналога пуринов (флударабина) с ритуксимабом у пациентов с рецидивом/ рефрактерным волосатоклеточным лейкозом (n=15): ответ достигнут у всех пациентов (без уточнения полного и частичного ответа). Выживаемость без прогрессии достигнута у 14 пациентов (93%) после медианы наблюдения 35 мес; 1 пациент умер вследствие прогрессирова-ния болезни. 5-летняя выживаемость без прогрессии и общей выживаемости составляли 89 и 83% соответственно. Имеются сообщения, что для лечения вариантного волосатоклеточного лейкоза с учетом выявления на опухолевых клетках СD52 применяется антитело к СD52 - алемтузумаб в сочетании с ритуксимабом, хотя следует учитывать высокую токсичность алемтузумаба .Кроме моноклональных антител, для лечения рецидивирующего/рефрактерного волосатоклеточного лейкоза может быть назначен бендамустин как в монотерапии (90 мг/м2 в 1-2-й дни цикла, 6-8 циклов с интервалом в 28 дней), так и в комбинации с ритуксимабом (ритуксимаб 375 мг/м2 в 1-й день, бендамустин 70 мг/м2 во 2-3-й дни цикла, 6 циклов с интервалом в 28 дней) .

Из новых препаратов применяют рекомбинантный иммунотоксин LMB-2 (anti-CD25) или BL22 (anti-CD22) - соединение вариабельного домена соответствующего антитела с экзотоксином псевдомонады, вызывающим клеточную смерть. Эти препараты высокоэффективны как для индукции ремиссии, так и при рецидиве заболевания после лечения иммунотоксинами. Так, в исследовании продемонстрирована 70-85% частота общего ответа; у 45% полный ответ получавших иммунотоксин BL22 после рецидива на фоне первичного лечения кладрибином. В связи с нередким (до 12%) развитием гемолитико-уремического синдрома на фоне терапии иммунотоксином BL22 авторы усовершенствовали сродство иммунотоксина к CD22, новый препарат называется HA22 или моксетумомаб пасудотокс. В I фазе исследования (2012) на 28 рефрактерных/рецидивировавших пациентах после как минимум 2 линий терапии общий ответ на HA22 составил 86% (полный - 46%). Токсичность была не выражена и управляема.

Возможность применения исследовательского для волосатоклеточного лейкоза препарата вемурафениба - перорального ингибитора мутированных форм BRAF киназы, включая V600E-мутированную BRAF киназу, - показали недавние описания случаев лечения вемурафенибом 2 пациентов с рефрактерным волосатоклеточным лейкозом или рецидивом после традиционной терапии, при которых достигнут полный ответ. В настоящее время проводится II фаза исследования, оценивающего эффективность и безопасность вемурафениба у пациентов с рецидивом или рефрактерным волосатоклеточным лейкозом.

Лечение волосатоклеточного лейкоза агрессивной высокодозной химиотерапией и аллогенной трансплантации костного мозга мало практикуется в связи с высокой смертностью, сопряженной с лечением, а также из-за наличия в терапевтическом арсенале высокоэффективных препаратов пуриновых аналогов.

Таким образом, для первой линии терапии наиболее доказанным является назначение любого из пуриновых аналогов - кладрибина или пентостатина (препараты не сравнивались друг с другом в клинических исследованиях). При этом следует избегать кладрибина у пациентов с активной инфекцией, угрожающей жизни, или с рекуррентной (хронической) инфекцией и предпочитать назначение пентостатина. При вариантном волосатоклеточного лейкоза в первой линии терапии обсуждается спленэктомия, комбинированная терапия пуриновыми аналогами (или антителом к СD52 алемтузумабом) с ритуксимабом.

При достижении полного ответа проводится наблюдение до рецидива волосатоклеточного лейкоза. При отсутствии полного ответа или рецидиве заболевания в течение первого года необходимо продолжить лечение альтернативным аналогом пуринов с или без ритуксимаба, монотерапию ритуксимабом или интерфероном альфа, а также использование в клинических исследованиях новых препаратов. В случае позднего рецидива заболевания (через год после достижения полной ремиссии) показана терапия тем же препаратом, на котором достигнута первичная ремиссия (в сочетании или без ритуксимаба).

Возможности современного лечения волосатоклеточного лейкоза позволяют предполагать потенциальную излечимость волосатоклеточного лейкоза, тогда как без химиотерапии медиана выживаемости большинства больных волосатоклеточным лейкозом составляет 53 мес. Применение новых препаратов позволило также значительно улучшить качество жизни больных. В то же время новые пуриновые аналоги могут приводить к увеличению количества вторых опухолей. Продолжение клинических исследований моноклональных антител, по-видимому, будет способствовать улучшению результатов лечения рецидивных и рефрактерных форм волосатоклеточного лейкоза.

Catad_tema Рак крови - статьи

Волосатоклеточный лейкоз у взрослых

МКБ 10: С91.4

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР130

Профессиональные ассоциации:

• Национальное гематологическое общество Российское профессиональное общество онкогематологов

Утверждены

На XIII Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» в 2016.

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Интерферон-? – интерферон-альфа

ИГХ – иммуногистохимическое исследование

TRAP – тартрат-устойчивая кислая фосфатаза

КТ-компьютерная томография

ECOG – шкала определения статуса больного

ПЦР - полимеразной цепной реакции

Термины и определения

Иммунофенотипирование (методом проточной цитометрии) – определение фенотипа клеток путем выявления на них CD-маркеров (кластеров дифференцировки) в жидком образце (кровь) или суспензии клеток (костный мозг, биологические жидкости).

Иммуногистохимическое исследование – исследование фенотипа клеток путем определения CD-маркеров на твердых образцах (парафиновых блоках) биоптата костного мозга или селезенки.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – редкое хроническое B-клеточное лимфопролиферативное заболевание, в большинстве случаев поражающее костный мозг и селезенку. Его субстратом являются лимфоидные клетки с характерной морфологией – крупные размеры, округлое ядро и выросты-«волоски» цитоплазмы, от которых произошло название заболевания.

1.2 Этиология и патогенез

Этиология ВКЛ, как и прочих лейкозов, неизвестна. В патогенезе заболевания важную роль играет активирующая мутация V600E гена BRAF. Естественное течение ВКЛ варьирует от доброкачественного, с медленным нарастанием проявлений заболевания в течение многих лет, до быстрого прогрессирования с появлением симптомной цитопении и/или спленомегалии.

1.3 Эпидемиология

ВКЛ составляет примерно 2% от всех лейкозов взрослых и 8% от других хронических лимфопролиферативных заболеваний. Этот вид лейкоза чаще всего встречается среди мужчин средней возрастной группы (соотношение мужчин и женщин составляет 2-4:1, медиана возраста – более 50 лет), однако известны случаи заболевания в молодом (моложе 30-40 лет) возрасте.

1.4 Кодирование по МКБ 10

С91.4 - Волосатоклеточный лейкоз

1.5 Классификация

Общепринятой классификации ВКЛ не существует, обычно выделяют начальную и развернутую фазы впервые выявленного заболевания, ремиссию (полную или частичную), рецидив (ранний или поздний), резистентное течение заболевания.

1.6. Клинические признаки

В типичном случае КЛ проявляется спленомегалией, (пан)цитопенией, лимфоцитозом с ворсинчатыми лимфоцитами, нейтропенией, моноцитопенией.

Клинические проявления ВКЛ могут варьировать от минимальных или вообще полностью отсутствовать (и тогда заболевание является случайной находкой при обследовании) до выраженных симптомов спленомегалии и цитопении. Для ВКЛ характерны лейкопения с нейтропенией и моноцитопенией, а также анемия и тромбоцитопения. В 95% случаев в крови пациентов обнаруживают характерные «волосатые» лимфоциты, но количество их может быть различным. Типично для ВКЛ увеличение селезенки - от незначительного до гигантского, однако встречаются варианты ВКЛ без спленомегалии. У 15-25% пациентов выявляется увеличение висцеральных лимфоузлов (обычно абдоминальных). При обнаружении увеличения внутригрудных лимфоузлов необходимо исключение туберкулезного поражения; в случае выявления сочетания туберкулеза и ВКЛ необходимо проводить лечение обоих заболеваний одновременно. Клинические симптомы цитопении (одно-, двух- или трехростковой) зависят от степени ее выраженности, но в целом анемия подолгу бывает компенсированной, тромбоцитопения часто бессимптомная или с умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Основное жизнеугрожающее осложнение ВКЛ – воспалительно-инфекционные процессы, склонные к септическому течению и абсцедированию. Нейролейкемия нехарактерна для ВКЛ, менингеальные симптомы требуют исключения бактериального, вирусного или туберкулезного менингита. Специфическое поражение нелимфатических органов встречается также крайне редко, клиническая картина при этом может отсутствовать или зависит от локализации поражения (кожа, кости, легкие, почки, центральная нервная система и др.). Исключением служит специфическая диффузная лимфоидная инфильтрация печени, всегда присутствующая при ВКЛ, но обычно не приводящая к увеличению или нарушению функции органа. Крайне редко при ВКЛ встречается изолированное экстрамедулярное поражение – например, поражение осевого скелета (позвонки, крестец, таз) с мягкотканным компонентом. Наличие экстрамедулярного очага поражения должно быть верифицировано морфологическим, иммунофенотипическим (предпочтительно) или иммуногистохимическим исследованием, а в случае изолированного экстрамедулярного поражения (при отсутствии типичной картины ВКЛ) – определением мутации BRAFV600E.

Частота встречаемости клинико-лабораторных проявлений ВКЛ:

Спленомегалия - у 80% пациентов.

Лейкопения – у 70% пациентов.

Нейтропения - у 75% пациентов.

Моноцитопения - у 90% пациентов.

«Волосатые» лимфоциты в мазках периферической крови - у 95% пациентов.

Тромбоцитопения - у 80% пациентов.

Анемия - у 70% пациентов.

Абдоминальная лимфаденопатия - у 15-25% пациентов.

Моноклональная гаммапатия – у 10% пациентов.

2. Диагностика

Диагноз ВКЛ устанавливается по совокупности лабораторных и инструментальных данных исследования крови, костного мозга, селезенки.

2.1. Жалобы и анамнез

При выраженной анемии – слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, усиливающиеся при физической нагрузке.

При выраженной тромбоцитопении – геморрагический синдром (редко).

При нейтропении – гипертермия, частые инфекционно-воспалительные заболевания, иногда с тяжелым жизнеугрожающим течением (абсцедирование, пневмония, сепсис)

При спленомегалии – уплотнение и чувство тяжести в эпигастрии и левой половине живота.

Поскольку заболевание в большинстве случаев развивается постепенно и длительно, жалобы долго могут отсутствовать, несмотря на выраженную цитопению и спленомегалию.

2.2. Физикальное обследование

Осмотр по органам и системам с оценкой признаков анемии, геморрагического синдрома, воспалительных очагов;

Пальпация всех групп периферических лимфатических узлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта;

Определение наличия В-симптомов;

Определение статуса по ECOG (0-4).

2.3. Лабораторная диагностика

Комментарии: в препарате мазка крови выявляются «ворсинчатые» лимфоидные клетки более крупного размера, с гомогенным разреженным хроматином ядра округлой или овальной, реже бобовидной формы, с довольно широкой бледной цитоплазмой, с неровным, фестончатым, с отростками или ворсинками краем цитоплазмы

Комментарии: в костном мозге подобных «ворсинчатых» лимфоцитов часто больше, чем в крови. Однако возможна трудность аспирации костного мозга («сухая пункция»), что связано с фиброзом костного мозга при ВКЛ

Комментарии: трепанобиопсия в большинстве случаев необходима для установления диагноза ВКЛ, так как позволяет выявить лимфоидную инфильтрацию с характерными именно для ВКЛ чертами, оценить резервы кроветворения, а также провести дифференциальный диагноз с аплазией кроветворения. В трепанобиоптате при ВКЛ обнаруживается уменьшение количества элементов нормального гемопоэза и диффузная или диффузно-очаговая инфильтрация костного мозга «рыхло» расположенными лимфоидными клетками среднего размера с неправильной формой ядра и довольно широкой цитоплазмой с неровным краем. Типичен фиброз, нарушения микроциркуляции в виде полей кровоизлияний, растянутых синусов - картина, позволяющая морфологически отличить этот вид лейкоза от других заболеваний. При необходимости на материале трепанобиоптата можно провести иммуногистохимичесое исследование (ИГХ).

Комментарии: определение иммунофенотипа опухолевых лимфоцитов обязательно для верификации диагноза ВКЛ. Для этого используются два взаимодополняющих метода: проточная цитометрия и иммуногистохимическое исследование. Не выявлено какого-то единственного маркера ВКЛ, поэтому для точного диагноза необходимо оценивать достаточно широкую панель В- и Т-клеточных СD-маркеров, включая маркеры, типичные для ВКЛ. При проточной цитометрии выявляются сильная экспрессия CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и экспрессия типичных для ВКЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200, Изредка встречаются отклонения (аберрации) фенотипа - наличие нетипичных для ВКЛ маркеров CD10 (до 20%) и CD23, реже CD5.

Комментарии: мутация BRAF V600E выявлется при ВКЛ более чем в 95% случаев и отличает его от других В-клеточных лимфпролиферативных заболеваний, а также от вариантной формы ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки. Эта мутация может быть выявлена методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в клеточных образцах крови или костного мозга, или при иммуногистохимическом исследовании с соответствующим антителом. Определение мутации BRAF V600E необходимо выполнять в диагностически сложных случаях (для подтверждения диагноза) и у больных с ранними рецидивами или с резистентным течением ВКЛ (для определения возможности применения препарата- ингибитора мутации BRAF V600E).

Комментарии: ИГХ трепанобиоптата или биоптата селезенки при ВКЛ обнаруживает экспрессию CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1 (в большинстве случаев слабая ядерная экспрессия). Опухолевые клетки не экспрессируют CD5, CD10, CD23 (в редких случаях может быть слабая экспрессия на части клеток). Для вариантной формы ВКЛ характерно отсутствие CD25, CD123, TRAP, Annexin A1

Комментарии: наличие TRAP типично для ВКЛ, но в связи с меньшей специфичностью уступило место проточной цитометрии и применяется в настоящее время для ограниченно.

• Рекомендуется исследование моноклональной секреции методом иммунохимического исследования сыворотки крови и суточной мочи.

2.4. Инструментальная диагностика

Комментарии: в большинстве случаев выявляется спленомегалия от умеренной до значительной, без очагового поражения ткани селезенки. Увеличение висцеральных лимфоузлов определяется примерно в 20% случаев, чаще незначительно, но может быть и в виде конгломератов (особенно в молодом возрасте).

Рекомендуется выполнение КТ грудной полости в случае выявления массивного увеличения абдоминальных и забрюшинных лимфоузлов, при гипертермии, легочных симптомах для исключения пневмонии, плеврита, абсцесса легкого,

Комментарии: При выявлении внутригрудной лимфаденопатии необходимо фтизиатрическое обследование для исключения туберкулеза.

2.5. Иная диагностика

Комментарии: специфическое поражение органов и тканей при ВКЛ доказывается только при морфологическом исследовании с иммунофенотипическим или ИГХ исследованием

3. Лечение

Целью терапии ВКЛ является максимальная элиминация опухолевого клона с достижением длительной полной ремиссии. В основе терапии ВКЛ в настоящее время лежит использование аналогов нуклеозидов (кладрибина и пентостатина). Применение этих препаратов сравнимо по эффективности и позволяет добиться полной ремиссии и долгосрочной выживаемости у большинства пациентов. Добавление к терапии ритуксимаба может улучшить результаты терапии в группах с неблагоприятными факторами прогноза.

Моно- и полихимиотерапия ВКЛ различными иными цитостатиками неэффективна. Глюкокортикостероиды противопоказаны ввиду неэффективности в лечении ВКЛ и существенного увеличения частоты и тяжести инфекционных осложнений с высокой летальностью при их длительном применении. Терапия гранулоцитарными ростовыми факторами в большинстве случаев не показана, за исключением длительной и глубокой нейтропении (агранулоцитоза) у больного с тяжелыми инфекционными осложнениями. В случае глубокой анемии, при исключении других причин анемии (дефицит железа или витамина В12, и т.д.), кратковременно применяются эритропоэтины .

Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой цитопении и отсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная тактика, при условии возможности регулярного контроля за пациентом.

До начала лечения помимо вышеуказанных диагностических исследований небходимо выполнить рутинное обследование пациента (общий биохимический анализ крови, анализ мочи, рентгенологическое или компьютерно-томографическое исследование грудной полости, электрокардиография, при показаниях – дополнительные исследования) для уточнения соматического статуса и наличия сопутствующих заболеваний.

При лечении больных ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – на фоне нейтропении часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног). Гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом интоксикации и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса, часто без четко определяемой локализации. Очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения антибактериальной терапии. Нередко сочетание ВКЛ с туберкулезом.

Основной нерешённой проблемой в лечении ВКЛ в настоящее время является определение тактики лечения резистентных форм ВКЛ и вариантного ВКЛ.

Оценка ответа на лечение

Эффект лечения проявляется постепенно, по мере уменьшения лимфоидной инфильтрации в костном мозге и селезенке и параллельного восстановления элементов нормального кроветворения, поэтому судить об эффективности терапии необходимо по динамике лабораторных показателей и размеров селезенки в течение длительного периода времени.

Так, оценка эффективности применения интерферона-? проводится не ранее чем через 8 недель после начала его применения. При этом на фоне применения интерферона-? еще до уменьшения лимфоцитоза увеличиваются число тромбоцитов и уровень гемоглобина, уменьшается размер селезенки за счет снижения степени инфильтрации костного мозга и селезенки опухолевыми лимфоцитами. Терапия считается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моноцитопении, сокращение размеров селезенки и висцеральной лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50% применение интерферона-? завершают и проводят курс химиотерапии аналогом пуринов.

На фоне курса лечения аналогом пуринов отмечаются закономерная лимфопения, и одновременно прирост тромбоцитов и уровня гемоглобина. В течение первого месяца отмечается увеличение форменных элементов крови, однако полное восстановление гемограммы может потребовать нескольких месяцев, поэтому при наличии положительной динамики показателей крови полнота костномозговой ремиссии оценивается не ранее, чем через 6-12 месяцев после окончания химиотерапии.

Критерии ремиссии и резидуальной (остаточной) болезни большинством исследователей приняты следующие:

Полная ремиссия:

Отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 х 10^9/л; тромбоциты > 100 х 10^9/л.

Отсутствие органомегалии: нормализация размеров селезенки, висцеральных лимфоузлов.

Отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови и < 1% в костном мозге.

Некоторые исследователи выделяют полную ремиссию с резидуальной болезнью – при наличии 1-5% «ворсинчатых» лимфоцитов в костном мозге.

Частичная ремиссия:

Отсутствие цитопении: гемоглобин > 120 г/л; нейтрофилы > 1,5 x 10^9/л; тромбоциты > 100 x 10^9/л.

Уменьшение органомегалии и инфильтрации костного мозга более чем на 50%.

Отсутствие «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови, но >5% в костном мозге.

Улучшением считается нормализация одного из параметров без ухудшения других.

Длительной считается ремиссия дольше 5 лет.

Роль минимальной остаточной болезни при ВКЛ

Несмотря на очень хороший клинический ответ на терапию пентостатином и кладрибином, известно, что практически у всех пациентов после окончания лечения определяется минимальная остаточная болезнь (МОБ). При оценке качества ремиссии после проведенной терапии для выявления МОБ одного гистологического исследования костного мозга недостаточно, проводится иммуногистохимическое исследование с использованием анти-СD20 антитела для выявления остаточной популяции В–лимфоцитов, которые могут располагаться как кластерами (более трех CD20-позитивных лимфоидных клеток), так и диффузно.

Данные некоторых исследований показали, что при проведении терапии ВКЛ аналогами пуринов в комбинации с ритуксимабом, у 90% пациентов при помощи молекулярных и иммунологических тестов МОБ не выявляется. В то же время продемонстрировано, что МОБ может выявляться у больных на протяжении многих лет без признаков рецидива и прогрессии заболевания. Таким образом, полная эрадикация МОБ не должна являться целью лечения ВКЛ в рутинной клинической практике.

• Рекомендуется при решении вопроса о начале лечения ориентироваться на следующие показания: выраженная или усугубляющаяся цитопения, наличие инфекционных осложнений и симптомная спленомегалия.

3.1 Консервативное лечение

Комментарии: показан к применению в качестве 1 этапа лечения для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости доза интерферона-? может варьировать от 1 до 5 млн МЕ и от 2 раз в неделю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона-? терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ). При глубокой лейкопении интерферон-? необходимо применять с осторожностью, не форсируя дозу (из-за риска временного усугубления лейкопении). Целью применения интерферона-? является снижение числа лимфоцитов в гемограмме до уровня <50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит сокращение размеров селезенки. Интерферон-? можно не применять при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга и отменять в случае непереносимости или развития осложнений.

Комментарии: при ВКЛ применяют 1 короткий (7 или 5 дней) курс кладрибина. В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. Учитывая удобство ежедневного подкожного введения препарата, данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса интерферона-? и в условиях глубокой нейтропении, у ослабленного больного – возможно проведение лечения в дробном режиме: 1 введение в неделю. Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т.е. не назначаются антиэметики, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола и ацикловира для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления нейтрофилов >1,0 х 10^9/л).

Рекомендуется применение пентостатина в дозе 4 мг/м2 каждые 2 недели до достижения максимального ответа с последующими одной или двумя дополнительными инъекциями для консолидации достигнутого эффекта (обычно 4-10 введений).

Комментарии: пентостатин – другой аналог пурина, равнозначный по эффективности с кладрибином. Однако необходимо учитывать, что проведение терапии пентостатином возможно только пациентам с сохранной функцией почек (клиренс креатинина должен быть не менее 60 мл/мин.). При клиренсе от 40 до 60 мл/мин доза редуцируется вдвое. Препарат вводится путем внутривенной инфузии в объеме 1500 мл.

3.2 Хирургическое лечение

Комментарии: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% больных - на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежной в дальнейшем прогрессией заболевания. В настоящее время спленэктомия применяется ограниченно: при симптомной тромбоцитопении, при неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, при осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга

3.3 Лечение экстрамедулярного поражения

До появления эффективной системной терапии ВКЛ интерфероном-? и аналогами пурина, для лечения экстрамедулярного поражения применялось хирургическое лечение и лучевая терапия. В настоящее время общепризнано, что лечение ВКЛ с экстрамедулярным поражением должно быть системным – интерферон-?** и/или аналоги пурина (кладрибин**), возможно с добавлением к терапии ритуксимаба**. Локальное лечение (иссечение, облучение) может применяться только дополнительно, при наличии показаний. При адекватной системной терапии специфическое поражение органов и тканей при ВКЛ не является фактором, ухудшающим прогноз заболевания.

4. Реабилитация

Специальных методов реабилитации при ВКЛ не существует. Реабилитация при возникновении осложнений в течение заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, исключить избыточную инсоляцию и тепловые физиопроцедуры.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Методов профилактики ВКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущие к развитию заболевания.

После завершения курса лечения аналогом пурина необходимо наблюдение за пациентом с оценкой динамики показателей клинического анализа крови и размера селезенки. Период восстановления миелопоэза может быть длительным, поэтому если у больного после проведенного курса лечения аналогом пурина отмечается положительная динамика – исчезновение «ворсинчатых» лимфоцитов и тенденция к восстановлению показателей крови, сокращение размера селезенки, то полноту достигнутой ремиссии оценивают не ранее, чем через 6-12 мес. после лечения. Поскольку у всех больных в ремиссии заболевания сохраняется минимальная остаточная болезнь, рецидивы ВКЛ с течением времени развиваются в подавляющем большинстве случаев, с частотой выявления до 35% при медиане наблюдения 5 лет и до 50% при медиане 10 лет. Рецидивы могут возникать чаще и в более ранние сроки у молодых больных (дебют заболевания в возрасте моложе 45 лет) и при достижении лишь частичной ремиссии. Для своевременного обнаружения рецидива ВКЛ необходим контроль клинического ан.крови не реже 2 раз в год и размера селезенки не реже 1раза в год. Рецидив заболевания должен быть подтвержден выявлением «ворсинчатых» лимфоцитов с соответствующим ВКЛ фенотипом в крови или костном мозге. В случае раннего рецидива или резистентного течения заболевания обязательно гистологическое исследование костного мозга и определение мутации BRAFV600E.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1. Лечение ВКЛ в период беременности

При установлении диагноза ВКЛ у беременной тактика лечения определяется сроком беременности и выраженностью симптомов заболевания. При наличии клинических показаний к лечению безопасным в период беременности является применение интерферона-?**, поскольку этот препарат не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, роды, развитие плода. При выявлении ВКЛ на ранних сроках беременности лечебной опцией может быть спленэктомия с последующим наблюдением и отсрочкой лечения до родоразрешения, или с применением интерферона-?** при необходимости дальнейшего лечения до родов. Применение аналогов пурина (кладрибина**) и/или ритуксимаба** в период беременности не рекомендуется, но может быть выполнено по жизненным показаниям в III триместре беременности.

6.2 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ВКЛ

Большинство пациентов, получавших терапию аналогами пуринов, в случае возникновения рецидива заболевания достигают повторной ремиссии как при терапии пентостатином, так и кладрибином**. Выбор препарата для лечения рецидива зависит от продолжительности первой ремиссии. Если она длилась менее 2 лет, рекомендуется замена пентостатина на кладрибин** (и наоборот), ввиду отсутствия перекрестной резистентности между ними. Если ремиссия была длительной, возможно применение препарата, который использовался в первой линии лечения. Продолжительность достигнутых полных ремиссий не зависит от количества линий предшествующей терапии, однако число больных с полными ремиссиями от курса к курсу уменьшается. Вне зависимости от выбранного препарата, при лечении рецидива рекомендовано добавление к аналогу пурина ритуксимаба**, особенно если продолжительность первой ремиссии была менее 5 лет, однако монотерапия ритуксимабом** не рекомендуется, ввиду ее низкой эффективности.

В редких случаях резистентности ВКЛ к аналогам пуринов может быть рекомендован один из следующих вариантов лечения (или их последовательное применение):

Добавление к аналогу пурина ритуксимаба** 375 мг/м2 (4-8 введений, режим введений может варьировать от еженедельного до ежеквартального) .

Интерферон-?** 3 млн МЕ/день до достижения максимального ответа с последующим переходом на введение этой дозы 3 раза в неделю .

Бендамустин** 90 - 70 мг/м2 в 1 - 2 дни, предпочтительно в сочетании с ритуксимабом** 375 мг/м2 в 1 день, 6 курсов с интервалом 28 дней .

При резистентном течении ВКЛ (в том числе при резистентности ко всем перечисленным схемам лечения) имеется положительный опыт достижения полной ремиссии при применении ингибитора мутации BRAFV600E – препарата вемурафениб. Препарат показан только для случаев с подтвержденной мутацией BRAFV600E. Оптимальный режим применения вемурафениба изучается, самый апробированный режим применения – в дозе 480 мг/сут в течение 2 и более мес, с коррекцией терапии в зависимости от достигнутого эффекта. В случае массивной спленомегалии может применяться спленэктомия, но как правило одна спленэктомия не приводит к ремиссии и вслед за ней требуется проведение системной терапии.

В качестве альтернативы при резистентном течении ВКЛ в рамках клинических исследований изучается применение антител анти-CD22 и анти-CD25.

6.3 Диагностика и лечение вариантной формы ВКЛ

Вариантный ВКЛ в последней классификации ВОЗ 2008г рассматривается как отдельная нозологическая форма в разделе «Неклассифицируемая лимфома/лейкоз селезенки», вместе с лимфомой красной пульпы селезенки. Вариантный ВКЛ еще более редкая патология, чем классическая форма заболевания и составляет примерно 10% от всех случаев ВКЛ. Четкое разграничение в-ВКЛ от классического ВКЛ и от лимфомы красной пульпы селезенки часто представляет проблему, ввиду сходства клинической картины и многих диагностических параметров.

Клинические проявления классического ВКЛ, вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки в общих чертах схожи, однако при вариантном ВКЛ и лимфоме красной пульпы селезенки чаще наблюдается лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, без моноцитопении. Костный мозг обычно гиперклеточный, с минимальными признаками фиброза. Морфологически «ворсинчатые» лимфоциты при вариантном ВКЛ имеют большее сходство с пролимфоцитом, их ядро часто содержит 1-2 крупные нуклеолы. Отмечено, что при лимфоме красной пульпы селезенки лимфоидное поражение в гистологическом препарате костного мозга бывает скудным, и иногда выявляется только при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата.

Для фенотипа вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки, в отличие от классической формы ВКЛ, характерно отсутствие экспрессии CD25, CD123, при наличии других типичных для ВКЛ маркеров, но с меньшей степенью экспрессии: CD11c, CD103, FMC7. Кроме этого, при вариантном ВКЛ и лимфоме красной пульпы селезенки обычно отсутствуют TRAP и Annexin A1.

Также для вариантного ВКЛ и лимфомы красной пульпы селезенки, в отличие от классического ВКЛ, характерно отсутствие мутации BRAF V600E в лейкозных клетках.

Лечение вариантной формы ВКЛ до настоящего времени однозначно не определено. Вследствие редкости заболевания рандомизированных клинических исследований по сравнению эффективности различных методов лечения при вариантном ВКЛ не проведено. По данным большинства исследователей, аналоги пурина менее эффективны, и чаще позволяют достичь лишь частичной ремиссии или улучшения. Используются все вышеперечисленные методы лечения, предпочтительным считается сочетание аналога пурина с ритуксимабом. Применяется длительная терапия интерфероном-?. При выраженной спленомегалии в первой линии лечения используют спленэктомию. Изучается эффективность лечения антителами анти-CD22 и анти-CD25. У молодых пациентов с резистентным течением заболевания возможно лечение с применением аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Не показано применение вемурафениба, в связи с отсутствием мутации BRAFV600E при вариантном ВКЛ.

Критерии оценки качества медицинской помощи