Дисгенезия гонад. Пороки развития гонад – дисгенезия гонад

Дисгенезия гонад - неполное развитие половых желез, т.е. недоразвитие яичек или яичников.

Дисгенезия гонад относится к генетически обусловленным формам задержки полового развития (ЗПР) человека.

1. Типичная дисгенезия гонад (синдром Шерешевского-Тернера, Морганьи-Тернера-Олбрайта, Улльрихи-Бонневи, яичниковый карликовый рост, агенезия половых желез). Синдром впервые описан в 1925 году.

Клинические признаки: наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхней части туловища, шеи у новорожденных; низкий рост; коренастость; широкая бочкообразная грудная клетка с широко расставленными, часто втянутыми сосками и сформированной грудиной; задержка появления вторичных половых признаков и менструаций, наружные половые органы гипопластичны, клитор нормальных, размеров, матка резко гипопластичная, влагалище длинное и узкое; шея короткая, низкая линия роста волос; лицо своеобразное - дети имеют вид стариков; недоразвитие нижней челюсти; аркообразное небо, зубы деформированы; пигментация век, птоз, косоглазие, эпикантус, поперечные складки на шее; аномалии костной системы (деформация позвоночника, остепороз), сердечно-сосудистой, выделительной систем; при кольпоцитологии атрофичный тип мазка, экскреция 17-КС в норме или уменьшена; половой хроматин отсутствует или процент резко снижен; при стертой форме имеется умеренно выраженное половое недоразвитие, первичная или вторичная аменорея; первичное бесплодие; низкий рост; вальгусная девиация локтевых суставов; короткая шея.

2. Чистая дисгенезия гонад (синдром Свайера). Синдром впервые описан в 1955 году.

Клинические признаки: наличие полового инфантилизма, высокого роста, соматических аномалий; женщины высокого роста, часто имеют евнухоидный тип тела; появление вторичных половых признаков не наблюдается; молоч¬ные железы отсутствуют или слабо развиты и пальпируются в виде комоч¬ков под ареолами; наружные и внутренние гениталии женского типа, гипоп-ластичны; оволосение скудное, характер его распределения женский; на месте яичников расположены гонадальные тяжи; у большинства кариотип неизменен, но встречается как мужской (46, ХУ), так и женский (46, XX); все больные являются лицами женского пола, который им присваивается с мо¬мента рождения, до периода полового созревания не подозревают о своем заболевании; у лиц с кариотнпом 46, ХУ может наблюдаться гипертрофия клитора, иногда значительное, матка в виде рудимента; у лиц с кариотипом 46, XX клиническое проявление полового инфантилизма может быть менее выражено, в отдельных случаях могут наблюдаться менструальноподобные выделения.

3. Смешанная, или атипичная, дисгенезия гонад.

Представляет собой переходную форму от типичной дисгенезии гонад к тестикулярмой феминизации и может рассматриваться как вариант истинного гермафродитизма.

При данной форме дисгенезии гонад имеет место различные нарушения в системе половых хромосом, степень нарушения дифференцировки половой железы может быть различной. Полная утрата или инактивация генов У - или Х-хромомосмы, определяющих пол, приводит к формированию гонадальных тяжей, которые часто представлены недифференцированной соединительной тканью. Гонады обычно лишены герминативного эпителия и не способны к росту и созреванию. Иногда в ткани тяжей обнаруживаются элементы яичка или яичника в зависимости от хромосомной конструкции.

Клинические признаки: заболевание обнаруживается сразу после рождения ребенка (неправильное строение наружных половых органов, требующего решения вопроса о половой принадлежности); строение наружных половых органов варьирует от типично женского до мужского, но чаще встречается генитальный тип (гипертрофия клитора, большие половые губы имеют вид мошонки, преддверие влагалища по женскому типу, вход во влагалище глубокий, воронкообразный); в период полового созревания появляются признаки маскулинизации и вирилизации, степень выраженности которых зависит от зрелости дисгенетического яичника; снижение тембра голоса, появление пушкового оволосения на лице; увеличение размеров клитора; половое оволосение выражено недостаточно и имеет женский характер распределения; довольно часто обнаруживается ткань молочной железы, но она развита недостаточно; при исследовании внутренних гениталий обнаруживается гипопластическая матка и трубы, на обычном месте яичников с одной стороны располагается недифференцированный тяж, с противоположной - гонада; экскреция эстрогенов снижена, 17-КС соответствует возрастному уровню; наблюдаются изме¬нения соматического развития, сходные при синдроме Шерешевского-Терне-на, но в отличие от последнего изменения внутренних органов встречаются крайне редко.

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

Пониженная задняя линия оволосения;
Грудная клетка, имеющая форму щита;
Большое число окрашенных родимых пятен;
Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
Складчатость шеи;
Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.

2196 0

Смешанная дисгенезия гонад или синдромы дисгенезии гонад

Синдром дисгенезии гонад, особенно смешанная дисгенезия, выявляется у одной трети пациентов с неопределенными гениталиями. Этот синдром возникает в результате неадекватной индукции гонад в эмбриогенезе и характеризуется гонадальной дисгенезией, ранним старением и неопластической трансформацией.

Универсальным признаком данной патологии является сохранение мюллеровых протоков. Можно обнаружить асимметрию как внутренних, так и наружных гениталий, а также мозаицизм кариотипа. Несмотря на гонадальную вариабельность, многие из этих пациентов имеют 45X/46XY кариотип с дисгенетическим яичком на одной стороне и яичником в виде тяжа — на другой. Из других проявлений могут встречаться односторонняя агенезия гонад, двусторонние гонадальные тяжи или гонада на одной стороне и опухоль гонады — на другой. Кариотип 46XY выявляется у 40% пациентов.

Если гонады не трансформируются соответствующим образом в яички, то не происходит и дифференциация семявыносящих канальцев, а продукция МИС очень ослаблена или возникает слишком поздно, что ведет к ретенции мюллеровых протоков. Результатом могут быть также пониженная или запоздалая продукция тестостерона и неполная маскулинизация, связанная с недостаточной дифференциацией клеток Лейдига. Яичник плохо дифференцируется, возможно, в связи с отсутствием второй Х-хромосомы. Овариальный тяж у этих пациентов характеризуется увеличением количества соединительнотканных элементов и уменьшением первичных фолликулов, причем со временем эти изменения усугубляются, нарастают.

Дисгенетические гонады склонны к неопластической трансформации. Например, гонадобластома может быть выявлена даже в периоде новорожденности. У пациентов, не имеющих гонад, иногда происходит перекрут опухоли. Из гонадальных тяжей обычно позже развивается семинома или дисгерминома. Сниженная продукция гонадных гормонов может вести к повышению продукции гонадотропина, что, в сочетании с наблюдающимися морфологическими особенностями половых тяжей и персистирующими эмбриональными клетками вне защитных семявыносящих канальцевых тяжей или гранулезных клеток фолликулов, способствует развитию неоплазмы, которая иногда встречается в этих аномальных дисгенетических гонадах.

Мы считаем, что если такие пациенты попадают к нам рано, то им следует устанавливать женский пол, удалять дисгенетические гонады, уменьшать клитор и мошонкообразные половые губы, а также экстериоризировать влагалище. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию эстрогеном и прогестероном, при этом необходимо тщательно наблюдать больную, чтобы не пропустить развития эндометриальной карциномы.

Если же такой пациент обращается за медицинской помощью поздно и пол его уже определен как мужской, то в таких случаях следует хирургическим путем корригировать гипоспадию, удалить дериваты мюллеровых протоков и гонадальных тяжей и применить тестикулярные протезы. Андрогенную заместительную терапию проводят в подростковом периоде, а все гонады должны быть удалены рано, по меньшей мере до 20 лет, в связи с возможностью их неопластической трансформации.

Истинный гермафродитизм

В Северной Америке частота истинного гермафродитизма очень низкая, в то время как в Африке, особенно среди народов Банту, истинный гермафродитизм является самой частой причиной интерсексуальных аномалий. Истинные гермафродиты имеют хорошо развитую, без признаков дисгенезии ткань как яичников, так и тестикулов. Эти два вида тканей могут существовать в виде яичка на одной стороне и яичника на другой, либо в виде ovotestis (гонада, имеющая компоненты и яичка, и яичника).

При истинном гермафродитизме в основном встречаются кариотип 46ХХ, однако описаны случаи кариотипа 46XY и мозаицизма. Транслокация короткого плеча Y-хромосомы с сохранением тестикуло-детерминирующего фактора гена ведет к дифференциации гонад в яичко. Проводилось углубленное обследование этих пациентов и больных с «чистой» дисгенезией гонад, в результате создана концепция «фактора, детерминирующего яичко». Мюллеровы структуры сохраняются на стороне яичника, но регрессируют на стороне тестикула. Как и при других видах интерсексуальных аномалий, если пациент с истинным гермафродитизмом обращается к врачам рано, то лучше определить ему женский гражданский пол.

Если же лечение начинают поздно (в связи с поздним обращением к врачам), то следует оставить тот пол, который раньше был установлен. Ткань яичка по возможности сохраняют, поскольку она обычно расположена на полюсах ovotestis, в то время как тестикулярная ткань — центрально. Полноту удаления тестикулярной ткани можно проконтролировать определением в сыворотке уровня МИС или тестостерона, хотя тестостерон требует чХГ-стимуляции, чтобы данные были достоверны в случае, если его уровень находится на нижней границе нормы.

При сомнениях относительно наличия резидуальной тестикулярной ткани гонада должна быть удалена полностью. Среди большого числа таких пациентов в Южной Африке отмечены спорадические случаи отцовства, документально подтвержденные. Поэтому, если производится реконструкция в мужской пол, то нужно приложить все усилия для сохранения тестикулов и вольфовых структур.

Если предполагается, что ребенок будет воспитываться как девочка, то следует уменьшить клитор и лабиоскротальные структуры, сохранив все мюллеровы элементы, экстериоризировать влагалище, а вольфовы структуры удалить. Если же пациент будет воспитываться как мальчик, то проводят хирургическое лечение гипоспадии, овариальные и мюллеровы структуры удаляют и устанавливают тестикулярные протезы. Пациента следует очень тщательно наблюдать, чтобы не пропустить развитие гонадобластомы в сохраненных гонадах.

Степень угрозы неоплазии в менее дисгенетических, но все же аномальных яичках, пока еще полностью не исследована. Вольфовы структуры, прорастающие в стенку матки или влагалища, должны быть сохранены, в то время как мюллеровы — удалены. Вагинальный тяж может быть использован для реконструкции нижнего отдела семявыносящего протока в качестве семенного «неопузырька».

Медикаментозное лечение

Хотя проблема сроков начала лечения тестостероном грудных детей с микрофаллосом остается нерешенной, однако мы являемся сторонниками раннего лечения, поскольку адекватные размеры полового члена являются очень важным фактором при определении пола, восприятии ребенка и его патологии родителями, при социальной адаптации детей школьного возраста и при обучении ребенка пользованию туалетом («опрятности»).

Поэтому сразу после того, как принято решение определить ребенку мужской пол, мы начинаем лечение (при наличии микрофаллоса с целью его увеличения) тестостероном-энантатом в дозе 25 мг/мес на протяжении 3 месяцев. Терапия должна быть прекращена за 6 недель до оперативного вмешательства. Иногда могут понадобиться повторные курсы. При проведении дополнительных курсов тестостерон-терапии необходимо контролировать костный возраст ребенка, дабы избежать преждевременного созревания скелета.

Пациенты с удаленными гонадами или первичной их недостаточностью требуют терапии половыми стероидами в юношеском возрасте. Как только больной достиг желаемого роста, начинают лечение низкими дозами этинилэстрадиола 5—10 мкг/сут. Чтобы нормализовать половое созревание, дозу постепенно увеличивают до 20 мкг/сут, стараясь достичь полной феминизации за 3—4 года. Затем, после достижения полного созревания, в течение первых двух недель каждого месяца назначают только эстроген, в течение 3-й недели — эстроген и прогестерон и в течение последней недели месяца не вводят никаких лекарств.

Применение этого протокола способствует снижению частоты развития карциномы матки, которая отмечается в тех случаях, когда больной получает «неослабленный» эстроген. Вирилизацию мальчиков начинают тестостероном-энантатом (depot) или cypionate в дозе 50 мг/мес с постепенным увеличением до взрослых доз — 200 мг каждые 3 недели. Орального введения андрогенов избегают в связи с их гепатотоксичностью.

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, например с синдромом Кальмана (Kallmann), или с пангипопитуитаризмом половое созревание достигается ритмическим введением гонадотропинрелизинг-гормона (ГТ—РГ). Инъекционно обеспеченное нормальное физиологическое поступление ГТ—РГ в пульсирующем режиме посредством введения ГТ—РГ подкожно каждые 2 часа способствует продукции гонадами тестостерона или эстрогена, необходимого для полового созревания. Слишком интенсивное или неритмичное введение ГТ—РГ снижает регуляцию высвобождения ГТ—РГ и противодействует достижению желаемого эффекта. Однако эта сниженная регуляция - основа лечебной тактики у детей с преждевременным половым созреванием, она приводит к отрицательной ответной реакции и ингибиции продукции половых стероидов.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Холдер

Агенезия гонад - отсутствие дифференцировки гонад в раннем онтогенезе. В этих случаях независимо от кариотипа формирование половой системы происходит без всякого участия гонад. Согласно законам эмбриогенеза, у таких больных персистируют мюллеровы каналы, формируясь в рудиментарные трубы, матку, влагалище. Наружные гениталии имеют инфантильное женское строение. Вторичные половые признаки не развиваются.

7.5.2.3.1.1. "Чистая" агенезия гонад

"Чистой" агенезии гонад соответствует кариотип 46 XY или 46 XX. Гонады отсутствуют, в месте обычного расположения яичников имеются лишь соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии - женские (матки, маточные трубы, влагалище) и наружные - женские, допубертатного строения. Вторичные половые признаки самостоятельно не развиваются, т. е. не происходит феминизация организма под влиянием эстрогенов. В пубертатном периоде развития при отсутствии лечения формируется высокорослость с евнухоидными пропорциями тела. "ГИ ниже 1,85. Лобковое оволосение отсутствует или имеются на лобке единичные остевые волоски. Менструации самостоятельно не появляются.

При рождении ребенка сомнений в принадлежности его к женскому полу не возникает, ребенок регистрируется и воспитывается как девочка. Половая аутоидентификация женская. В пубертатном периоде большинство больных тяжело переживают отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. Либидо, как правило, направлено на мужской пол, но подавляется сознанием своей неполноценности.

Лечение зависит от особенностей больной. Обычно его начинают с назначения эстрогенов, имитируя постепенное нарастание их уровня в пубертатном периоде. Лечение можно начинать либо сразу по циклической (прерывистой) схеме, либо вначале непрерывно, до появления индуцированных менструаций, с переходом на таковую в дальнейшем.

1. Непрерывная заместительная терапия: синэстрол по 1 таблетке (0,001 г) в день ежедневно в течение 6 мес; микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день постоянно, одновременно с внутримышечными инъекциями 12,5% раствора оксипрогестерона капроната по 1 мл каждые 10 дней в течение 3-6 мес.

2. Циклическая (прерывистая) заместительная терапия: микрофоллин-форте по 1 таблетке (0,05 мг) в день с 1-го по 15-е число каждого месяца или с 5-го но 20-й день цикла, прегнин по 1 таблетке (0,01 мг) 3 раза в день сублингвально с 21-го по 26-й день цикла.

Заместительная терапия женскими половыми гормонами, проводимая с пубертатного возраста в течение всего периода зрелости, приводит к развитию женских вторичных половых признаков и регулярным менструациям. Наружные и внутренние половые органы достигают нормальных размеров, создается возможность нормальной половой жизни. Многие пациентки выходят замуж. Чувство ущербности у этих больных может сохраняться в связи с бесплодием и чертами евнухоидности.

7.5.2.3.1.2. Агенезия гонад при синдроме Тернера

Агенезия гонад при синдроме Тернера - генетически обусловленная форма первичного агонадизма. Частота этих нарушений развития среди новорожденных составляет в среднем 0,03%.

Этиология и патогенез. При генетическом обследовании обнаруживаются гоносомная моносомия 45 X (отсутствие одной из половых хромосом) или варианты со структурными дефектами Х-хромосомы (делеция короткого плеча, кольцевая Х-хромосома и др.), а также хромосомный мозаицизм 45 Х/46 XX, 45 Х/46 XY и др.

У большинства больных половой хроматин отсутствует.

Отсутствие или структурные дефекты половой хромосомы приводят к нарушению формирования половых желез, выраженной эстрогенной недостаточности, половому недоразвитию, первичной аменорее и бесплодию.

Клиническая картина . Заболевание нередко диагностируется при рождении ребенка на основании характерных врожденных соматических отклонений от нормы (крыловидные кожные складки на короткой шее, укорочение фаланг IV и V пальцев рук и ног, "лицо сфинкса", лимфатический отек стон и др.) Однако сомнений в принадлежности ребенка к женскому полу не возникает (строение наружных гениталий женское). В пубертатный период вторичные половые признаки не развиваются, менструации не появляются. Молочные железы у большинства больных также не формируются, соски с малым околососковым кружком, бледные, втянутые, широко расставлены, низко расположены. У части больных отмечается развитие молочных желез вследствие образования жировой ткани. Оволосение лобка у большинства больных чаще бывает скудным, подмышечное оволосение, как правило, отсутствует. Матка и половые железы недоразвиты. Частыми признаками являются геродермия и мошонкообразный вид больших половых губ, высокая промежность, недоразвитие малых половых губ, девственной плевы и клитора, воронкообразный вход во влагалище. В то же время у части больных имеются признаки маскулинизации в виде гипертрофии клитора, что часто сочетается с вирильным оволосением тела Больные низкорослы, величина ТИ выше 2,0.

Лечение к прогноз. Терапия на первом этапе заключается в стимуляции роста больного анаболическими стероидами (инъекции масляного раствора ретаболила - по 1 г 1 раз в 3-4 нед, внутрь - неробол по 1-2 таблетки в день курсами по 20-30 дней с такими нее перерывами). Однако в результате длительного лечения анаболическими препаратами может произойти вирилизация или гипертрофия клитора. В этих случаях препараты следует отменить. Главный вид терапии - эстрогенизация (с 14-16 лет непрерывно до появления первого кровотечения, далее - циклическая терапия, имитирующая нормальный менструальный цикл - см. в предыдущем разделе). Лечение приводит к феминизации больных, развитию вторичных женских половых признаков, улучшению трофики половых путей, что позволяет им вести нормальную половую жизнь. Лечение следует проводить в течение всего детородного периода. Абсолютное большинство больных остаются бесплодными

В отличие от "чистой" агенезии гонад при синдроме Тернера чувство неполноценности у больных возникает значительно реже, несмотря на более выраженные внешние черты патологии. Эти больные общительны, нередко кокетливы В результате терапевтического эффекта от проводимого лечения (развитие вторичных женских половых признаков, появление менструаций) у них обнаруживается стремление к созданию семьи (в большинстве случаев выходят замуж). Внебрачные связи редки. Инстинкт материнства, однако, почти не выражен, мало кто из пациенток изъявляет желание усыновить ребенка.

7.5.2.3.1.3. Внутриутробный анорхизм

Анорхия (анорхизм) аномалия развития, заключающаяся во врожденном отсутствии яичек Встречается редко Предполагается, что гибель эмбриональных яичек происходит около 20-й недели внутриутробной жизни, когда уретра уже сформировалась по мужскому типу, но не происходит нормального развития полового члена Причина этой патологии неизвестна.

Клиническая картина Если яички погибают позднее 20-й недели эмбриональной жизни плода, то они успевают оказать влияние на морфогенез полового тракта мюллеровы каналы атрофируются и женские внутренние гениталии не развиваются, происходит полная маскулинизация наружных гениталий (закрытие половой щели, формирование пениальной уретры) Однако в связи с ранней гибелью яичек размеры полового члена соответствуют внутриутробным нет кавернозных тел или они слабо развиты, головка полового члена и мошонка недоразвиты, иногда мошонка отсутствует ("гладкая промежность") Развитие вторичных половых признаков в пубертатном периоде не происходит, половой член часто не больше женского гипертрофированного клитора, формируются евнухоидные пропорции тела, что нередко сопровождается нарушением жирового обмена При обследовании не удается обнаружить яички ни в брюшной полости, ни по ходу паховых каналов Созревание скелета значительно отстает от возрастной нормы Половой хроматин отрицательный, кариотип 46 XY Экскреция с мочой 17 КС значительно снижена, уровень гонадотррпинов (ЛГ и ФСГ) в плазме высокий, а тестостерона - низкий Либидо резко снижено, в зрелом возрасте у больных нет попыток к половой близости, эрекции, как правило, отсутствуют, поллюций нет. Половая ориентация чаще по мужскому типу, но бывает крайне неустойчива. Дифференциальная диагностика должна проводиться от двустороннего крипторхизма, синдрома дисгенезии яичек, врожденного адреногенитальиого синдрома.

Лечение зависит от клинической картины, реакции больного на введение андрогенов и психосексуальной ориентации. При очень малых размерах полового члена, исключающих возможность полозой жизни в качестве мужчины, оправданы избрание женского гражданского пола с феминизирующей реконструкцией гениталий и проведение постоянной заместительной терапии эстрогенами с 13-14 до 45 лет. Достигается феминизация внешности, развитие молочных желез, возможность половой жизни (сексуальная реабилитация). При относительно развитом половом члене и адекватном ответе на андрогенотерапию рекомендуются сохранение мужского пола и проведение заместительной терапии андрогенами с пубертатного возраста. Обычно вводится внутримышечно сустанон-250 по 1 мл 1 раз в месяц (до 45-50 лет). Можно вводить андрогены более короткого действия (тестэнат 10 %, тестостерона пропиоиат 5 % и др.). В результате лечения андрогенами у больных пробуждается половое влечение, увеличивается половой член, возникают адекватные эрекции, происходит оволосение лобка и подмышечных впадин. Они могут вступать в брак, проводить нормальный половой акт. Иногда при попытках сохранения мужского пола наблюдается недостаточная эффективность терапии андрогенами вследствие сниженной чувствительности тканей и органов-мишеней к этим препаратам.

Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш ( Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад - это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY , по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную деформацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X /46. XY , у остальных - кариотип 46, XY , но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y -хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY -зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY /47, XXY .

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY -клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY , и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ип-силатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой - яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY , а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y -хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y -хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX , что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY -клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой инфантилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY ), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY ). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY . (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY -варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких сибсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY ; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY ) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости. Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY , у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.

Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY . У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY -формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.

У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно присутствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.

Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.

Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадизма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других - двусторонним.

Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.

Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. е. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.

T.P. Harrison. Principles of internal medicine. Перевод д.м.н. А. В. Сучкова, к.м.н. Н. Н. Заваденко, к.м.н. Д. Г. Катковского

КАТЕГОРИИ